Skuteczność schematu RMO w leczeniu pierwotnego chłoniaka OUN

Jak zaplanowano badanie PCNSL i kogo objęto rekrutacją?

Badanie przedstawione w artykule to prospektywne, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II (NCT05549284) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo schematu RMO (rytuksymab, wysokodawkowy metotreksat i orelabrutinib) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL). Badanie zostało zaprojektowane z wykorzystaniem dwustopniowego schematu Simona, przy założeniu 90% mocy statystycznej i dwustronnego błędu α na poziomie 5%.

Do badania włączono 65 pacjentów w wieku 18-75 lat z nowo zdiagnozowanym PCNSL, bez wcześniejszego leczenia i z co najmniej jedną mierzalną zmianą. Mediana wieku wyniosła 59 lat (zakres 30-75), przy czym 44,6% pacjentów było w wieku powyżej 60 lat. Większość pacjentów (73,8%) miała podtyp non-GCB (non-germinal center B-cell-like). U 24,6% pacjentów stan sprawności według ECOG wynosił ≥3, a 18,5% miało wysokie ryzyko według skali IELSG. Wszyscy pacjenci otrzymali deksametazon przed rozpoczęciem leczenia. Spośród 37 pacjentów, u których przeprowadzono analizę genetyczną, 75,7% miało mutację MYD88, 37,8% mutację CD79B, a 35,1% ko-mutacje MYD88/CD79B.

Czy terapia RMO generuje oczekiwane odpowiedzi?

Pacjenci otrzymywali terapię indukcyjną składającą się z rytuksymabu (375 mg/m² dożylnie w dniu 1), metotreksatu (3,5 g/m² dożylnie w dniu 2) oraz orelabrutinibu (150 mg doustnie raz dziennie) w cyklach co 3 tygodnie. Spośród 65 leczonych pacjentów, 61 (95,4%) ukończyło cztery cykle terapii RMO. Warto podkreślić, że podczas terapii RMO nie podawano dodatkowych glikokortykosteroidów (np. deksametazonu). Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie po czterech cyklach indukcji, przechodzili do konsolidacji (ASCT lub WBRT) lub terapii podtrzymującej zgodnie z tolerancją i indywidualnym wyborem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) po zakończeniu 4-cyklowej terapii indukcyjnej.

Wyniki wykazały, że w populacji ITT (n=65) ORR wyniósł 92,3% (95% CI, 83,0-97,5), z czego 35,4% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź (CR), a 56,9% częściową odpowiedź (PR). Wśród 61 pacjentów nadających się do oceny, ORR wyniósł 98,4% (95% CI, 91,2-100,0). U 20 pacjentów, którzy odmówili terapii konsolidacyjnej i otrzymali dwa dodatkowe cykle RMO, wskaźnik CR wzrósł do 72,2% po sześciu cyklach. Odsetek CR systematycznie zwiększał się od cyklu 1 (4,6%) do cyklu 6 (72,2%). Stan sprawności ECOG 0-2 był związany z wyższym wskaźnikiem CR w porównaniu do ECOG ≥3 (44,7% vs 14,3%, p=0,039). Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 0,7 miesiąca, a szacowany 2-letni wskaźnik trwałości odpowiedzi (DoR) wyniósł 75,0%.

Jakie są perspektywy przeżycia i znaczenie mutacji?

Przy medianie obserwacji wynoszącej 26,9 miesiąca (IQR, 18,1-37,9), mediana PFS nie została osiągnięta, a szacowany wskaźnik 2-letniego PFS wyniósł 74,9% (95% CI, 64,5-87,0). Mediana OS również nie została osiągnięta, z 2-letnim OS na poziomie 85,4% (95% CI, 77,0-94,8). Pacjenci, którzy otrzymali terapię konsolidacyjną, mieli dłuższy DoR (p=0,041) i PFS (p=0,042), ale podobny OS (p=0,357) w porównaniu do pacjentów bez konsolidacji. Dane dotyczące DoR i PFS wskazywały również na trend faworyzujący ASCT w porównaniu do braku konsolidacji. Szacowane wskaźniki 2-letnie DoR, PFS i OS wynosiły odpowiednio 75,0%, 75,0% i 91,7% dla pacjentów otrzymujących podtrzymującą terapię orelabrutinibem oraz 66,7%, 66,7% i 83,3% dla pacjentów pozostających jedynie pod obserwacją.

Analiza molekularna wykazała, że pacjenci z mutacją TP53 mieli znacząco gorszy OS w porównaniu do pacjentów z dzikim typem TP53 (p=0,014), podczas gdy inne badane alteracje genetyczne nie wykazywały związku z OS. Nie zaobserwowano również związku między ocenianymi alteracjami genetycznymi a CRR czy PFS.

Czy bezpieczeństwo i ograniczenia wpływają na praktykę kliniczną?

Schemat RMO był ogólnie dobrze tolerowany i zgodny ze znanymi profilami pojedynczych leków. Podczas fazy indukcyjnej 93,8% pacjentów zgłosiło zdarzenia niepożądane dowolnego stopnia, a 20,0% zdarzenia stopnia ≥3. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były infekcje górnych dróg oddechowych (13,8%) i infekcje płuc (6,2%). Nie odnotowano innych pozatargetowych działań toksycznych typowych dla inhibitorów BTK, takich jak nadciśnienie, biegunka, migotanie/trzepotanie przedsionków czy poważne krwawienia. Wśród 16 pacjentów z wyjściowym ECOG PS ≥3, wszyscy (100,0%) zgłosili zdarzenia niepożądane dowolnego stopnia, z czego 6 (37,5%) było stopnia ≥3. Nie wystąpiły zgony związane z leczeniem podczas terapii indukcyjnej.

Badanie to dostarcza pierwszych prospektywnych dowodów skuteczności schematu zawierającego orelabrutinib w leczeniu nowo zdiagnozowanego PCNSL i stanowi największą do tej pory kohortę pacjentów leczonych immunochemioterapią celowaną opartą na inhibitorach BTK w tym wskazaniu. Wyniki sugerują, że RMO zapewnia znaczącą aktywność kliniczną z wysokim wskaźnikiem odpowiedzi i akceptowalnym profilem bezpieczeństwa, nawet u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem. Wysoki wskaźnik odpowiedzi na RMO daje pacjentom możliwość długoterminowych korzyści, z 2-letnim PFS ≥75% i 2-letnim OS ≥85%, niezależnie od terapii konsolidacyjnej lub podtrzymującej, co przewyższa wyniki większości historycznych schematów immunochemioterapii z inhibitorami BTK lub bez nich.

Ze względu na rzadkość występowania PCNSL, badanie miało ograniczenia wynikające z nierejestracyjnego projektu z relatywnie małą próbą. Zmienność w terapii konsolidacyjnej/podtrzymującej oraz wysoki odsetek pacjentów odmawiających konsolidacji ze względu na osobiste preferencje stanowiły kolejne ograniczenia, które mogły wpłynąć na wyniki przeżycia. Niemniej jednak, wysoki wskaźnik odpowiedzi na RMO przełożył się na imponujące wyniki przeżycia u większości pacjentów, niezależnie od wyboru pacjenta po terapii indukcyjnej, co może być bardziej reprezentatywne dla praktyki klinicznej i korzyści skoncentrowanych na pacjencie. Wyniki te powinny być traktowane jako eksploracyjne i potwierdzone w większych badaniach.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II objęło 65 pacjentów z nowo zdiagnozowanym PCNSL, którzy otrzymali schemat RMO składający się z rytuksymabu, wysokodawkowego metotreksatu i orelabrutinibu. Terapia wykazała wysoką skuteczność z ogólnym wskaźnikiem odpowiedzi na poziomie 92,3%, w tym 35,4% całkowitych odpowiedzi. Po sześciu cyklach leczenia wskaźnik całkowitych odpowiedzi wzrósł do 72,2%. Przy medianie obserwacji 26,9 miesiąca, nie osiągnięto mediany przeżycia wolnego od progresji ani przeżycia całkowitego, z 2-letnim OS na poziomie 85,4%. Schemat RMO był dobrze tolerowany, z 20% zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3. Analiza molekularna wykazała gorsze rokowanie u pacjentów z mutacją TP53. Badanie stanowi największą dotychczas kohortę pacjentów leczonych immunochemioterapią celowaną opartą na inhibitorach BTK w tym wskazaniu, dostarczając obiecujących wyników dla przyszłej praktyki klinicznej.