Przeżywalność metotrekatu i acytretyny w łuszczycy – analiza 437 kursów

Czy tradycyjne leki systemowe nadal mają miejsce w terapii łuszczycy?

Mimo rosnącej dostępności terapii biologicznych, metotreksat i acytretyna pozostają fundamentem leczenia systemowego łuszczycy umiarkowanej do ciężkiej. Tureckie badanie retrospektywne przeprowadzone w latach 2000–2014 objęło analizą 437 kursów leczenia u 364 pacjentów, śledząc ich terapię przez medianę 39,5 miesiąca. Celem było określenie rzeczywistej przeżywalności obu leków w codziennej praktyce klinicznej oraz identyfikacja czynników wpływających na kontynuację terapii.

Przeżywalność leku (drug survival) stanowi syntetyczną miarę skuteczności terapii, uwzględniającą nie tylko efektywność kliniczną, ale także bezpieczeństwo, tolerancję i satysfakcję pacjenta. W przypadku łuszczycy – choroby wymagającej często wieloletniej terapii – długość utrzymania leczenia ma kluczowe znaczenie prognostyczne. Dotychczas brakowało jednak kompleksowych danych z praktyki klinicznej dotyczących przeżywalności klasycznych leków systemowych.

Jak przeprowadzono analizę przeżywalności terapii?

Badanie objęło dorosłych pacjentów (≥18 lat) leczonych metotreksatem (doustnie lub podskórnie) lub acytretyną w poradni łuszczycy Uniwersytetu Marmara w Stambule. Spośród 364 uczestników, 176 otrzymywało acytretynę, 261 – metotreksat, a 73 osoby stosowały oba leki w różnych okresach. Dominującą formą kliniczną była łuszczyca plackowata uogólniona (84,9% przypadków).

Czas trwania terapii liczono od pierwszej wizyty z przepisaniem leku do momentu jego odstawienia lub dodania drugiego preparatu. Przerwy krótsze niż 3 miesiące odejmowano od całkowitego czasu leczenia. Odpowiedź terapeutyczną oceniano w 3. miesiącu terapii, klasyfikując pacjentów jako osiągających PASI50 (≥50% redukcji PASI) lub PASI75 (≥75% redukcji PASI). Wszyscy pacjenci przyjmujący metotreksat otrzymywali suplementację kwasu foliowego.

Jak długo pacjenci kontynuują leczenie klasycznymi lekami systemowymi?

Mediana przeżycia leczenia metotreksatem wyniosła 20 miesięcy (95% CI: 15,90–24,09), podczas gdy acytretyną – 14 miesięcy (95% CI: 11,03–16,96), różnica była istotna statystycznie (p < 0,05). Roczne wskaźniki przeżycia wyniosły odpowiednio 62,7% dla metotrekatu i 49,5% dla acytretyny. Po 3 latach terapię kontynuowało 29,7% pacjentów na metotreksacie i 23,5% na acytretynie.

Interesująco, po 5 latach proporcje się odwróciły – acytretynę stosowało 12,2% pacjentów wobec 8,9% na metotreksacie. To odwrócenie trendu autorzy tłumaczą koniecznością przerywania terapii metotreksatem po osiągnięciu wysokich dawek skumulowanych ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby. Acytretyna, pozbawiona efektu kumulacyjnego i działania immunosupresyjnego, zyskuje przewagę w terapii długoterminowej.

Jaka jest rzeczywista skuteczność metotrekatu i acytretyny?

W 3. miesiącu terapii odpowiedź PASI50 osiągnęło 64,9% pacjentów leczonych metotreksatem i 44,3% na acytretynie. Odpowiedź PASI75 uzyskano u 33,5% pacjentów stosujących metotreksat oraz 24,7% leczonych acytretyną. Mediana dawki dobowej acytretyny wynosiła 25 mg, natomiast mediana dawki skumulowanej metotrekatu – 870 mg (zakres: 360–1480 mg).

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że dobra odpowiedź na leczenie (osiągnięcie PASI50/75) stanowi najsilniejszy pozytywny czynnik prognostyczny przeżywalności obu leków. Dla acytretyny współczynnik ryzyka wyniósł 0,08 (95% CI: 0,04–0,16; p = 0,000), a dla metotrekatu 0,14 (95% CI: 0,07–0,25; p = 0,000). Oznacza to, że pacjenci z dobrą odpowiedzią mieli o ponad 85% niższe ryzyko przerwania terapii.

Które czynniki wydłużają lub skracają czas trwania terapii?

Dla metotrekatu dodatkowymi czynnikami pozytywnie wpływającymi na przeżywalność okazały się: starszy wiek pacjenta (HR 0,98; 95% CI: 0,97–0,99; p = 0,034) oraz obecność łuszczycowego zapalenia stawów (HR 0,69; 95% CI: 0,48–0,99; p = 0,046). Pacjenci z arthritis typowo przyjmują metotreksat długoterminowo, nawet przy braku aktywnych zmian skórnych, co wydłuża przeżywalność leku.

W przypadku acytretyny obecność zapalenia stawów negatywnie wpływała na przeżywalność (HR 2,33; 95% CI: 1,24–4,38; p = 0,008), co jest logiczne, gdyż lek ten nie jest zalecany w łuszczycowym zapaleniu stawów. Analiza jednoczynnikowa sugerowała pozytywny wpływ płci żeńskiej na przeżywalność acytretyny, jednak w modelu wieloczynnikowym zależność ta nie osiągnęła istotności statystycznej.

Inne analizowane zmienne – w tym BMI, palenie tytoniu, hiperlipidemia, cukrzyca, wiek wystąpienia łuszczycy, zajęcie paznokci czy typ kliniczny choroby – nie wykazały istotnego statystycznie wpływu na przeżywalność żadnego z leków (p > 0,05).

Jak często występują działania niepożądane i czy prowadzą do przerwania terapii?

Co najmniej jedno działanie niepożądane wystąpiło u 63,7% pacjentów otrzymujących acytretynę i 60,1% leczonych metotreksatem. Dla acytretyny najczęstsze były: hiperlipidemia (27,8%), objawy skórno-śluzówkowe (19,8%) oraz podwyższenie enzymów wątrobowych (12,5%). Warto zaznaczyć, że po wykluczeniu pacjentów z wcześniej rozpoznaną hiperlipidemią, nowo rozwinięte zaburzenia lipidowe stwierdzono u 28,3% osób.

W grupie metotrekatu dominowały: podwyższenie enzymów wątrobowych (29,9%), dolegliwości żołądkowo-jelitowe – głównie nudności (19,9%), mielosupresja (3,8%) oraz włóknienie wątroby (3,4%). Częstość wzrostu transaminaz była istotnie wyższa u mężczyzn niż u kobiet oraz u pacjentów z cukrzycą. Niższa niż w niektórych wcześniejszych doniesieniach częstość mielosupresji (3,8% vs. 11% w badaniu Hausteina) może wynikać z rutynowej suplementacji kwasem foliowym u wszystkich pacjentów.

Spośród 346 przerwanych kursów terapii (z 437 ogółem), główną przyczyną odstawienia były brak lub utrata skuteczności – 38,8% dla acytretyny i 26,6% dla metotrekatu (po wykluczeniu pacjentów utraconych z obserwacji). Działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia u 24,1% osób na metotreksacie i 11,6% na acytretynie. Wysokie odsetki stanowiła też niezgodność z zaleceniami i utrata kontaktu z pacjentem (31,3% dla acytretyny, 25,6% dla metotrekatu).

Jak wyniki plasują się na tle innych badań z praktyki klinicznej?

Mediana przeżycia metotrekatu (20 miesięcy) mieści się w zakresie publikowanych danych – od 7,5 do 25,9 miesiąca w badaniach dorosłych oraz 8,8 miesiąca w populacji pediatrycznej. Roczny wskaźnik przeżycia 62,7% jest zgodny z zakresem 43–68% raportowanym w literaturze. Dla acytretyny mediana 14 miesięcy i roczny wskaźnik 49,5% również korespondują z wcześniejszymi doniesieniami (zakres rocznego przeżycia: 37–79%).

Istotne jest, że przeżywalność obu klasycznych leków systemowych pozostaje znacząco krótsza niż terapii biologicznych. Badania porównawcze wskazują na przewagę biologików zarówno pod względem długości utrzymania terapii, jak i profilu bezpieczeństwa. W populacji pediatrycznej przeżywalność metotrekatu i acytretyny była jeszcze krótsza niż u dorosłych, co autorzy wiążą ze zwiększonymi obawami rodziców i lekarzy dotyczącymi działań niepożądanych.

„Nasze wyniki sugerują, że pomimo krótszej przeżywalności w porównaniu z lekami biologicznymi, metotreksat i acytretyna pozostają ważnymi opcjami terapeutycznymi, szczególnie u pacjentów osiągających dobrą odpowiedź kliniczną” – podkreślają autorzy badania.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki dermatologicznej?

Wyniki badania dostarczają cennych wskazówek dla klinicystów planujących długoterminową terapię łuszczycy. Po pierwsze, kluczowe jest osiągnięcie dobrej odpowiedzi terapeutycznej w pierwszych miesiącach leczenia – pacjenci z odpowiedzią PASI50/75 mają wielokrotnie większe szanse na długoterminową kontynuację terapii. Sugeruje to potrzebę wczesnej oceny skuteczności i ewentualnej modyfikacji leczenia u pacjentów niereagujących na terapię.

Po drugie, świadome dopasowanie leku do profilu pacjenta może wydłużyć przeżywalność terapii. Metotreksat wydaje się szczególnie odpowiedni dla starszych pacjentów oraz osób z łuszczycowym zapaleniem stawów, podczas gdy acytretyna sprawdza się lepiej w długoterminowej terapii podtrzymującej u pacjentów bez arthritis. W pierwszych latach leczenia metotreksat wykazuje przewagę, jednak po 4 latach acytretyna – ze względu na brak toksyczności kumulacyjnej – staje się bezpieczniejszą opcją.

Po trzecie, istotne jest systematyczne monitorowanie i zarządzanie działaniami niepożądanymi. Dla metotrekatu oznacza to kontrolę enzymów wątrobowych (szczególnie u mężczyzn i diabetyków), przeciwdziałanie nudnościom oraz rutynową suplementację kwasem foliowym. Dla acytretyny kluczowe jest monitorowanie profilu lipidowego i funkcji wątroby, przy czym mężczyźni wymagają szczególnej uwagi.

Wreszcie, problem wysokiego odsetka pacjentów utraconych z obserwacji (25–31%) wymaga wypracowania strategii poprawy przestrzegania zaleceń – poprzez edukację pacjentów, regularne kontakty telefoniczne czy wykorzystanie narzędzi telemonitoringu.

Jakie są ograniczenia badania i kierunki dalszych analiz?

Autorzy wskazują na kilka istotnych limitacji swojej pracy. Retrospektywny, jednomiejscowy charakter badania oraz brak danych dotyczących niektórych parametrów (np. szczegółowego schematu dawkowania metotrekatu, drogi podania) ograniczają możliwość generalizacji wyników. Ponadto, jako ośrodek referencyjny, klinika prawdopodobnie obsługiwała pacjentów z cięższymi postaciami łuszczycy, co mogło wpłynąć na krótszą przeżywalność terapii.

Brakujące dane w dokumentacji medycznej – szczególnie dotyczące łagodnych działań niepożądanych acytretyny – mogły prowadzić do niedoszacowania rzeczywistej częstości niektórych objawów. Nie analizowano również wpływu terapii skojarzonej ani wcześniejszego leczenia systemowego na przeżywalność, co stanowi potencjalny kierunek przyszłych badań.

Czy klasyczne leki systemowe mają przyszłość w erze biologików?

Badanie tureckie dostarcza ważnych danych z praktyki klinicznej potwierdzających, że metotreksat i acytretyna – mimo krótszej przeżywalności niż terapie biologiczne – pozostają wartościowymi opcjami w długoterminowym leczeniu łuszczycy. Mediana przeżycia 20 miesięcy dla metotrekatu i 14 miesięcy dla acytretyny, choć skromna, może być znacząco wydłużona poprzez właściwą selekcję pacjentów i osiągnięcie dobrej odpowiedzi terapeutycznej w pierwszych miesiącach leczenia.

Kluczem do sukcesu terapeutycznego jest indywidualizacja wyboru leku – metotreksat sprawdza się lepiej u starszych pacjentów z zapaleniem stawów w perspektywie krótko- i średnioterminowej, podczas gdy acytretyna stanowi bezpieczniejszą opcję w terapii wieloletniej u osób bez zajęcia stawów. Świadome zarządzanie działaniami niepożądanymi oraz poprawa przestrzegania zaleceń poprzez edukację pacjentów mogą dodatkowo zwiększyć przeżywalność obu leków.

W kontekście rosnących kosztów terapii biologicznych i ich ograniczonej dostępności w wielu krajach, klasyczne leki systemowe zachowują istotne miejsce w algorytmach terapeutycznych łuszczycy – szczególnie jako opcje pierwszego rzutu, w terapii skojarzonej lub jako alternatywa u pacjentów z przeciwwskazaniami do biologików.