Przełomowa terapia PCNSL – schemat MIT daje nadzieję pacjentom

Czy PCNSL stawia wyzwanie współczesnej medycynie?

Pierwotny rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) to rzadka i agresywna postać chłoniaka, stanowiąca około 1% wszystkich chłoniaków nieziarniczych. Dotychczas podstawę leczenia indukcyjnego nowo zdiagnozowanego PCNSL stanowiła chemioterapia oparta na wysokich dawkach metotreksatu (HD-MTX), jednak terapia ta wiąże się ze znaczną opornością i wysokim ryzykiem nawrotu choroby.

Temozolomid (TMZ) jest lekiem alkilującym, który ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg. Monoterapia TMZ wykazuje skuteczność w PCNSL, a w badaniu CALGB 50202 połączenie HD-MTX i TMZ z rytuksymabem dało wysokie wskaźniki odpowiedzi i długotrwałe przeżycie. Chociaż rytuksymab ma dramatyczny efekt terapeutyczny w pozaczaszkowych dojrzałych chłoniakach B-komórkowych, jego wpływ na leczenie PCNSL pozostaje kontrowersyjny.

Mutacje cząsteczek sygnałowych receptora komórek B (BCR) są powszechne w PCNSL, w tym mutacje MYD88 i CD79B, które mogą prowadzić do progresji nowotworu. Kinaza tyrozynowa Brutona (BTK) jest enzymem znajdującym się w szlaku sygnałowym BCR i stanowi cel terapeutyczny w PCNSL. Wcześniejsze badania wykazały, że monoterapia ibrutinibem (inhibitor BTK) w nawrotowym lub opornym PCNSL daje wskaźnik odpowiedzi od 42% do 74%.

Jak wygląda nowatorski schemat MIT w badaniu fazy II?

Naukowcy z kilku chińskich ośrodków przeprowadzili prospektywne badanie fazy II, które miało na celu ocenę skuteczności i toksyczności nowego schematu terapeutycznego łączącego HD-MTX, ibrutinib i temozolomid (MIT) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym PCNSL. Badanie obejmowało 33 pacjentów, którzy otrzymali leczenie zgodnie z tym protokołem, a następnie terapię podtrzymującą ibrutinibem.

W badaniu pacjenci otrzymywali MTX (3,5 g/m² dożylnie) przez 6 godzin w pierwszym dniu, wraz z wapniem folinowym (15 mg/m², co 6 godzin) przez 12 godzin po infuzji MTX przez 8-10 razy, aż do usunięcia HD-MTX. TMZ (150 mg/m², doustnie) podawano w dniach 1-5, a ibrutinib (560 mg, doustnie) przyjmowano po usunięciu HD-MTX do 21 dnia. Ten schemat terapeutyczny powtarzano co 3 tygodnie, maksymalnie do sześciu kursów. Pacjenci w wieku ≤60 lat z wynikiem KPS ≥60, którzy osiągnęli całkowitą lub częściową odpowiedź, kwalifikowali się do przeszczepu autologicznych komórek macierzystych (ASCT) jako leczenia konsolidacyjnego, natomiast pacjenci w wieku >60 lat lub niespełniający kryteriów, którzy osiągnęli całkowitą lub częściową odpowiedź, otrzymywali leczenie podtrzymujące ibrutinibem do 2 lat.

Wyniki badania są niezwykle obiecujące. Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 93,9%, a wskaźnik całkowitej remisji (CRR) osiągnął 72,7%. Po dwóch latach obserwacji przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) wynosiło 57,6%, a całkowite przeżycie (OS) aż 84,8%. “Nasze wyniki sugerują, że schemat MIT z następową terapią podtrzymującą ibrutinibem może znacząco poprawić rokowanie pacjentów z PCNSL” – piszą autorzy badania.

Warto podkreślić, że pacjenci z wynikiem Karnofsky Performance Status (KPS) ≤60 mieli krótsze OS (p=0,014). Dwunastu pacjentów w wieku ≤60 lat z wynikiem KPS ≥60 wybrało leczenie podtrzymujące ibrutinibem; żaden pacjent nie zdecydował się na ASCT jako konsolidację. Do chwili obecnej 18 z 23 pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące ibrutinibem pozostaje wolnych od choroby, a mediana PFS wynosi 26,5 (zakres 16,9-30,4) miesięcy.

Czy analiza genetyczna odmieni diagnostykę PCNSL?

Badacze przeprowadzili również zaawansowaną analizę genetyczną przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji (NGS) na próbkach tkanki nowotworowej, płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i osocza. Wykryto co najmniej jedną patogenną mutację lub zmianę liczby kopii (CNV) w 100% próbek tkanki nowotworowej, 83,3% próbek CSF i 53,6% próbek osocza. Najczęstsze mutacje genów w tkance nowotworowej i CSF dotyczyły PIM1 (odpowiednio 83,3% i 52%), MYD88 (70,8% i 48%), BTG2 (62,5% i 36%) oraz CD79B (58,3% i 28%).

Na podstawie kompleksowej analizy różnych próbek zgodnie z klasyfikacją LymphGen, 63,3% (19 z 30) pacjentów miało podwójne mutacje MYD88 i CD79B (typ MCD), 6,7% (2 z 30) typ BN2, 3,3% (1 z 30) typ EZB, a 26,7% (8 z 30) inne typy. Pacjenci z wyższym wynikiem IELSG (4, 5) mieli wyższy odsetek frakcji alleli i stężenie ctDNA w CSF, chociaż to drugie nie osiągnęło istotności statystycznej.

Interesującym odkryciem było to, że CSF lepiej odzwierciedlał krajobraz genomowy PCNSL niż osocze, co sugeruje, że może być on obiecującą alternatywą diagnostyczną, gdy pobranie tkanki wewnątrzczaszkowej jest niemożliwe. Co więcej, dynamiczna analiza CSF wskazuje, że metoda wykrywania ctDNA może stać się przydatna do wykrywania minimalnej choroby resztkowej w PCNSL.

Szczególnie istotne jest odkrycie, że pacjenci z mutacjami ATRX lub TNFAIP3 w tkankach nowotworowych mieli krótsze PFS. Ponadto pacjenci, u których ctDNA zostało usunięte z CSF po dwóch cyklach leczenia schematem MIT, osiągnęli dłuższe PFS. Czy te markery mogłyby służyć jako czynniki prognostyczne w przyszłych badaniach? To pytanie pozostaje otwarte dla klinicystów.

Jak ocenić bezpieczeństwo i przyszłe perspektywy terapii?

NGS płynu mózgowo-rdzeniowego od pięciu pacjentów z nawrotem choroby ujawniło nowe mutacje genów, głównie PIM1 (n=2), CARD11 (n=2) i KMT2D (n=1). CARD11 znajduje się poniżej BTK i aktywuje NF-κB, a jego aktywacja jest ważnym czynnikiem odpowiedzialnym za oporność na inhibitory BTK. Z kolei zmutowany PIM1 może zmniejszać wrażliwość na inhibitory BTK – ekspresja PIM1 wzrasta w liniach komórkowych opornych na ibrutinib przy przedłużonej ekspozycji na ten lek.

Badanie wykazało również, że schemat MIT był stosunkowo dobrze tolerowany. Większość działań niepożądanych miała nasilenie stopnia I/II. Główne działania niepożądane stopnia III/IV obejmowały trombocytopenię (9,1%), neutropenię (9,1%), podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej (6,1%), krwiak podtwardówkowy (6,1%) i podwyższony poziom kreatyniny (6,1%). U jednego pacjenta wystąpiło migotanie przedsionków podczas leczenia podtrzymującego ibrutinibem.

Warto zaznaczyć, że u czterech pacjentów rozwinął się krwiak podtwardówkowy podczas leczenia, co wymagało tymczasowego przerwania podawania ibrutynibu. Dwóch pacjentów wycofało się z badania z powodu infekcji płuc. Jeden pacjent zachorował na gruźlicę po dwóch cyklach leczenia. Jeden pacjent został zakażony COVID-19 i następnie zmarł po pięciu cyklach leczenia. Jednak żaden pacjent nie zmarł ani nie doznał następstw związanych z krwiakami podtwardówkowymi. Ogólnie rzecz biorąc, działania niepożądane wywołane przez schemat MIT były kontrolowalne.

Mimo obiecujących wyników, badanie ma pewne ograniczenia. Jako wczesne badanie kliniczne obejmowało stosunkowo niewielką i potencjalnie heterogenną grupę pacjentów, którzy nie byli randomizowani. Stosunkowo krótka mediana obserwacji i niewielka liczba pacjentów, którzy ukończyli leczenie podtrzymujące ibrutinibem, wprowadzają potencjalny czynnik zakłócający, który należy uważnie rozważyć przy interpretacji wyników. Ponadto ograniczona dostępność tkanki guza mózgu ogranicza zakres analizy NGS. Co więcej, żaden z pacjentów nie otrzymał ASCT jako konsolidacji z dwóch powodów: w części okresu badania lek tiotepa jako schemat kondycjonowania transplantacji był niedostępny, a nawet mając ten wybór, większość pacjentów preferowała terapię podtrzymującą ibrutinibem.

Podsumowując, to prospektywne badanie fazy II spełniło swój główny punkt końcowy i sugeruje, że schemat MIT ma efekty kliniczne, radiologiczne i biologiczne u pacjentów z nowo zdiagnozowanym PCNSL. Badanie wykazało, że wysoce responsywny schemat MIT, a następnie monoterapia podtrzymująca ibrutinibem może prowadzić do długotrwałego przeżycia i wiązała się z akceptowalnymi działaniami toksycznymi. Wczesne usunięcie ctDNA z CSF może być związane z korzystnymi wynikami przeżycia.

Wyniki tego badania porównują się korzystnie z historycznymi grupami kontrolnymi i innymi prospektywnymi badaniami leczenia pierwszej linii w PCNSL. Wysoki wskaźnik odpowiedzi na schemat MIT i trwałe remisje po leczeniu podtrzymującym ibrutinibem sugerują, że ten schemat może poprawić wyniki w PCNSL. Z pewnością potrzebne są jednak większe próby, aby to potwierdzić.

Korzyść z ibrutynibu jako terapii podtrzymującej dla PCNSL pozostaje do potwierdzenia poprzez randomizowane badania kliniczne. Przyszłe badania powinny koncentrować się na optymalizacji leczenia indukcyjnego w celu zmniejszenia toksyczności oraz na roli nowych leków celowanych w leczeniu pierwszej linii PCNSL.

Podsumowanie

Badanie fazy II nad nowym schematem terapeutycznym MIT (metotreksat, ibrutinib, temozolomid) w leczeniu pierwotnego rozlanego chłoniaka z dużych komórek B ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) przyniosło znaczące rezultaty. Schemat wykazał wysoką skuteczność z całkowitym wskaźnikiem odpowiedzi 93,9% i wskaźnikiem całkowitej remisji 72,7%. Po dwóch latach obserwacji przeżycie wolne od progresji choroby wyniosło 57,6%, a całkowite przeżycie 84,8%. Analiza genetyczna wykazała obecność mutacji w próbkach tkanki nowotworowej, płynu mózgowo-rdzeniowego i osocza, przy czym płyn mózgowo-rdzeniowy okazał się lepszym źródłem informacji diagnostycznych niż osocze. Terapia była stosunkowo dobrze tolerowana, z większością działań niepożądanych o nasileniu stopnia I/II. Mimo pewnych ograniczeń badania, wyniki sugerują, że schemat MIT w połączeniu z terapią podtrzymującą ibrutinibem może znacząco poprawić rokowanie pacjentów z PCNSL.