Metodyka badania naukowego
Badanie stanowi podsumowanie trzech wirtualnych spotkań panelowych z udziałem międzynarodowego zespołu specjalistów, w tym hematologów, onkologów, farmakologów i farmaceutów z doświadczeniem w terapii wysokimi dawkami metotreksatu (HDMTX). Dziewięciu klinicystów (sześciu z USA i trzech z Europy) uczestniczyło w dyskusjach na temat czynników prowadzących do nadmiernego ratowania kwasem folinowym (FA) i związanej z tym toksyczności. Przed pierwszym spotkaniem uczestnicy otrzymali siedem pytań dotyczących farmakologii/farmakokinetyki, dawkowania i administracji, wytycznych specyficznych dla chorób oraz potencjalnych zagrożeń związanych z ratowaniem FA w terapii HDMTX. Pytania te obejmowały cztery główne domeny i miały na celu zebranie odpowiedzi popartych odpowiednią literaturą, które następnie zostały skompilowane do dyskusji panelowej.
Kto był badany?
W badaniu nie analizowano bezpośrednio grupy pacjentów, lecz opracowano rekomendacje na podstawie doświadczeń klinicznych i przeglądu dostępnej literatury dotyczącej pacjentów otrzymujących terapię HDMTX w różnych wskazaniach onkologicznych, w tym: ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL), chłoniakach układowych i ośrodkowego układu nerwowego oraz mięsaku kościopochodnym (osteosarcoma). Szczególną uwagę poświęcono pacjentom z opóźnioną eliminacją metotreksatu (DME) i ostrym uszkodzeniem nerek (AKI), którzy wymagają zintensyfikowanego ratowania kwasem folinowym. Panel ekspertów składał się z 4 hematologów, 1 onkologa, 1 neuro-onkologa, 2 farmakologów i 1 farmaceuty, którzy zostali zidentyfikowani poprzez niedawne publikacje/prezentacje oraz jako uczestnicy międzynarodowych spotkań High-Dose Methotrexate Research and Care Network organizowanych przez Resonance.
Opis badania
Autorzy szczegółowo omówili mechanizmy działania i farmakokinetykę kwasu folinowego (FA) w kontekście terapii wysokimi dawkami metotreksatu (HDMTX ≥ 500 mg/m²). HDMTX jest stosowany w leczeniu różnych nowotworów, hamując enzym reduktazę dihydrofolianową (DHFR), co prowadzi do przerwania cyklu folianowego i zahamowania syntezy kwasów nukleinowych. Ratowanie kwasem folinowym jest niezbędne do zapobiegania toksyczności HDMTX, jednak nadmierne stosowanie FA może osłabiać efekt przeciwnowotworowy.
MTX wchodzi do komórek poprzez aktywny transport przez redukowany nośnik folianów, ale przy wyższych stężeniach w surowicy może przenikać przez błonę komórkową drogą biernej dyfuzji do przestrzeni wewnątrzkomórkowej. MTX i jego wewnątrzkomórkowo tworzone pochodne poliglutamylowane hamują DHFR, przerywając cykl folianowy i wyczerpując wewnątrzkomórkowe zapasy zredukowanych folianów.
W badaniu przeanalizowano różne formy farmaceutyczne kwasu folinowego: calcium folinate (D,L-FA, zawierający zarówno izomer L jak i D), calcium levofolinate (Ca-L-FA) oraz sodium levofolinate (Na-L-FA). Tylko izomer L jest aktywny biologicznie i szybko metabolizowany do aktywnej formy 5-metylotetrahydrofolianu (5-MTHF). Izomer D ma dłuższy okres półtrwania (około 8 godzin) i może się kumulować przy wielokrotnym podawaniu.
Calcium folinate jest mieszaniną racemiczną diastereoizomerów kwasu folinowego (D,L-5-formylotetrahydrofolianu) i znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia od 1979 roku. Po podaniu D,L-FA, L-FA jest szybko redukowany do aktywnego metabolitu 5-MTHF, który staje się dominującą formą krążącą, wchodzącą do komórki przez redukowany nośnik folianów. Ponieważ 5-MTHF jest już w formie zredukowanej, omija blokadę DHFR wywołaną przez MTX i wznawia cykl kwasu foliowego, uzupełniając zredukowane foliany.
Zidentyfikowano trzy główne mechanizmy potencjalnego nadmiernego ratowania (over-rescue): 1) podanie nadmiernej dawki FA; 2) zbyt wczesne podanie FA po infuzji HDMTX; 3) rozpoczęcie kolejnego kursu HDMTX przed całkowitym usunięciem FA z poprzedniego kursu. Szczególną uwagę zwrócono na ryzyko hiperkalcemii przy intensywnym ratowaniu calcium folinate ze względu na zawartość wapnia (0,08 mg Ca²⁺ na 1 mg FA). Opisano przypadek 34-letniej pacjentki z ALL, u której rozwinęła się hiperkalcemia (wzrost z 8,34 mg/dL do 15,3 mg/dL) po podaniu łącznie 103 g calcium folinate w ramach leczenia DME.
Wyniki
Badanie wykazało, że schematy ratowania FA różnią się znacząco w zależności od leczonego nowotworu. W ALL ratowanie FA rozpoczyna się zwykle 36-42 godziny po rozpoczęciu 24-godzinnej infuzji HDMTX, w dawce 15 mg/m² co 6 godzin. W mięsaku kościopochodnym i chłoniakach, przy krótszej infuzji HDMTX, ratowanie rozpoczyna się 24 godziny po rozpoczęciu infuzji.
Protokoły leczenia ALL często obejmują 2-4 kursy HDMTX w odstępach 14-dniowych. Kursy te zwykle dostarczają 3-5 g/m² MTX w infuzji przez 24 godziny, po której następuje ratowanie FA rozpoczynające się 36-42 godziny po rozpoczęciu infuzji HDMTX w dawce 15 mg/m², kontynuowane co 6 godzin, aż stężenie MTX w osoczu (MTXc) wyniesie ≤ 0,2 µM.
Schematy leczenia mięsaka kościopochodnego zwykle obejmują 2 cykle terapii neoadjuwantowej i 6-10 cykli terapii pooperacyjnej, przy czym każdy cykl składa się z 2 kolejnych kursów HDMTX w odstępach tygodniowych. Dawki MTX wynoszące 12 g/m² są podawane w infuzji przez 3-4 godziny, a ratowanie FA rozpoczyna się 24 godziny po rozpoczęciu infuzji HDMTX w dawce 8 lub 15 mg/m² i powtarzane co 6 godzin przez łącznie 11 dawek lub do czasu, gdy MTXc < 0,1 lub < 0,2 µM, w zależności od protokołu.
Protokoły ratowania dla chłoniaków nieziarniczych, w tym pierwotnych chłoniaków OUN, są bardziej zróżnicowane w zależności od instytucji leczącej. Schematy leczenia obejmują 4 do 8 kursów HDMTX podawanych w odstępach 2-4 tygodni. Dawki MTX wahają się od 3 do 8 g/m² przy czasie infuzji 2-4 godzin; ratowanie FA rozpoczyna się 24 godziny po rozpoczęciu infuzji HDMTX w dawce 15 mg lub 25 mg i powtarzane jest co 6 godzin przez łącznie 11-12 dawek lub do czasu, gdy stężenie MTXc w surowicy < 0,1 do 0,2 µM, w zależności od protokołu.
Wykazano, że stosowanie D,L-FA w dawkach powyżej 675 mg/m² (przy stężeniu MTX > 40 μM) wiąże się ze znacznym ryzykiem hiperkalcemii, szczególnie u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek. W takich przypadkach rekomenduje się stosowanie Na-L-FA lub Ca-L-FA, które zawierają wyłącznie aktywny izomer L i mają równoważną skuteczność przy połowie dawki D,L-FA.
Badania kliniczne, które stosowały różne dawki FA do ratowania, wykazały tendencje do zwiększonego nawrotu u pediatrycznych pacjentów z ALL, którzy otrzymywali wyższe dawki w porównaniu do tych, którzy otrzymywali niższe dawki. Opisano przypadek mięsaka kościopochodnego z pogorszeniem objawów guza po nadmiernej dawce FA (podano łącznie 1275 mg zamiast przepisanych 760 mg) po trzecim kursie HDMTX 12,5 g/m²; objawy i progresja guza zostały następnie opanowane za pomocą 8 dodatkowych dawek HDMTX. Ponadto, niedawne badanie u dorosłych z chłoniakiem OUN wykazało, że wyższe skumulowane dawki FA przed leczeniem były związane z gorszym przeżyciem wolnym od progresji.
Badanie wskazuje również, że należy zachować odpowiedni odstęp czasu (minimum 40 godzin dla D,L-FA i 20 godzin dla L-FA) między ostatnią dawką FA a kolejnym kursem HDMTX, aby uniknąć efektu pre-rescue, który może osłabić działanie przeciwnowotworowe kolejnego kursu HDMTX.
| Stężenie MTX (μM) | Dawka D,L-FA (mg/m²) | Zawartość Ca²⁺ (mg) na dawkę D,L-FA/m² | Dawka L-FA (mg/m²) | Zawartość Ca²⁺ (mg) na dawkę Ca-L-FA/m² |
|---|---|---|---|---|
| < 1.0 | 15 | 1.2 | 7.5 | 0.6 |
| 10 to < 20 | 225 | 18 | 113 | 9 |
| 40 to < 50 | 675 | 54 | 338 | 27 |
| 100 to < 200 | 1500 | 120 | 750 | 60 |
Wnioski
Autorzy sformułowali szereg rekomendacji dla optymalizacji ratowania kwasem folinowym w terapii HDMTX. Przy typowej eliminacji MTX i braku ciężkiej toksyczności zaleca się standardowe dawkowanie FA zgodnie z protokołami terapeutycznymi, nie częściej niż co 6 godzin. W przypadkach DME bez AKI rekomenduje się stosowanie Na-L-FA zamiast D,L-FA, aby zmniejszyć ryzyko hiperkalcemii. Jeśli MTXc > 40 μM i wymaga podania ponad 675 mg/m² D,L-FA, należy rozważyć zastosowanie Na-L-FA lub Ca-L-FA.
W przypadkach ciężkiego DME i AKI zaleca się podanie glukarpidazy w celu szybkiego usunięcia MTX z krążenia. Ponieważ glukarpidaza enzymatycznie usuwa zarówno MTX jak i FA, podanie FA powinno nastąpić nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu glukarpidazy i być kontynuowane przez co najmniej 48 godzin.
Odnośnie dawkowania i rodzaju FA, panel ekspertów zaleca:
Przy typowej eliminacji MTX i braku ciężkiej toksyczności – ratowanie powinno być prowadzone zgodnie z odpowiednimi protokołami leczenia, zwykle składającymi się z 15 mg/m² D,L-FA lub 7,5 mg/m² lewofolinatu (L-FA) powtarzanych co 6 godzin, aż MTXc ≤ 0,2 μM. Standardowe i wzmocnione ratowanie nie powinno być podawane częściej niż co 6 godzin, ponieważ L-FA (w postaci 5-MTHF) pozostaje w krążeniu przez 20 godzin; częstsze podawanie zwiększyłoby krążące foliany, co potencjalnie może spowodować nadmierne ratowanie w kolejnym kursie HDMTX.
W przypadku DME bez oznak AKI lub innych toksyczności – wzmocnione ratowanie z użyciem sodium levofolinate (Na-L-FA) zamiast D,L-FA może pomóc zmniejszyć ryzyko hiperkalcemii i utrzymać odpowiedni GFR. Jeśli MTXc > 40 μM i wymaga więcej niż 675 mg/m² D,L-FA (42 godziny po infuzji HDMTX dla ALL i 24 godziny po infuzji dla mięsaka kościopochodnego lub chłoniaka), panel zaleca stosowanie Na-L-FA. Jeśli Na-L-FA jest niedostępny, można użyć calcium levofolinate (Ca-L-FA) do ratowania przy MTXc do 80 μM (dawka Ca-L-FA do 638 mg/m²). Jeśli D,L-FA jest jedyną dostępną formą FA, gdy MTXc > 40 μM, można podać zmniejszoną dawkę D,L-FA (maksymalnie 675 mg/m²) podczas przygotowywania do podania glukarpidazy.
W przypadku ciężkiego DME i AKI lub innych toksyczności – należy podać dożylnie glukarpidazę, aby szybko usunąć MTX. Ponieważ glukarpidaza enzymatycznie usuwa zarówno MTX, jak i FA, FA należy zastąpić po jej podaniu. Jednak wczesne zastąpienie FA po glukarpidazie nie jest pomocne, ponieważ zostanie ono enzymatycznie usunięte. Dlatego dawkowanie FA po glukarpidazie powinno rozpocząć się nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu glukarpidazy. Ratowanie FA powinno być kontynuowane przez co najmniej 48 godzin po podaniu glukarpidazy, ponieważ niezwiązany MTX ponownie wejdzie do krążenia z tkanek zgodnie z gradientem stężenia.
Autorzy podkreślają potrzebę dalszych badań nad jednoczesną farmakokinetyką HDMTX i FA, wzajemną konkurencją o transport błonowy, wiązanie wewnątrzkomórkowe i poliglutamylację wewnątrzkomórkową. Niezbędne są również badania wyjaśniające czas działania i redystrybucję zmagazynowanych folianów wewnątrzkomórkowych, co pozwoli lepiej określić optymalny czas dla kolejnych kursów HDMTX.
Podsumowując, kwas folinowy jest niezbędnym elementem terapii HDMTX, jednak nadmierne ratowanie może potencjalnie zmniejszyć skuteczność leczenia i zwiększyć ryzyko nawrotu choroby. Dodatkowo, w przypadkach DME wymagających intensywnego ratowania FA, może rozwinąć się hiperkalcemia, szczególnie u pacjentów z AKI. Klinicyści powinni znać dostępne rodzaje FA, ich czas działania i unikać podawania FA w odstępach krótszych niż co 6 godzin. Autorzy rekomendują, aby oprócz D,L-FA (calcium folinate), w ośrodkach prowadzących leczenie HDMTX dostępne były również sodium levofolinate i calcium levofolinate.
Znacznie wyższy koszt sodium levofolinate i calcium levofolinate w porównaniu do konwencjonalnie dostępnego FA stanowi przeszkodę w dostępie w krajach bez powszechnego ubezpieczenia zdrowotnego oraz w krajach o niższym i średnim dochodzie. Jak wspomniano w sekcji Zalecenia, jeśli D,L-FA jest jedyną dostępną formą FA, gdy MTXc > 40 μM (42 godziny po infuzji HDMTX dla ALL i 24 godziny po infuzji dla mięsaka kościopochodnego lub chłoniaka), można podać zmniejszoną dawkę D,L-FA (maksymalnie 675 mg/m²) podczas przygotowywania do podania glukarpidazy. Brakuje jednak prospektywnych danych klinicznych w tej kwestii, a optymalizacja dawki FA powinna być oceniona w przyszłych badaniach klinicznych.
Podsumowanie
Badanie zostało przeprowadzone przez międzynarodowy zespół specjalistów, składający się z dziewięciu ekspertów z USA i Europy, którzy analizowali optymalne stosowanie kwasu folinowego (FA) w terapii wysokodawkowej metotreksatem (HDMTX). Eksperci szczegółowo omówili różne formy FA, w tym calcium folinate, calcium levofolinate oraz sodium levofolinate, podkreślając, że tylko izomer L jest aktywny biologicznie. Wykazano, że schematy ratowania FA różnią się w zależności od leczonego nowotworu, przy czym w ALL ratowanie rozpoczyna się po 36-42 godzinach, a w mięsaku kościopochodnym i chłoniakach po 24 godzinach od rozpoczęcia infuzji HDMTX. Zidentyfikowano trzy główne mechanizmy nadmiernego ratowania: zbyt wysokie dawki FA, zbyt wczesne podanie FA oraz rozpoczęcie kolejnego kursu HDMTX przed eliminacją poprzedniej dawki FA. Szczególną uwagę zwrócono na ryzyko hiperkalcemii przy intensywnym ratowaniu calcium folinate. Panel ekspertów rekomenduje stosowanie standardowych dawek FA zgodnie z protokołami, nie częściej niż co 6 godzin, a w przypadkach opóźnionej eliminacji MTX zaleca wykorzystanie Na-L-FA lub Ca-L-FA zamiast D,L-FA.
Bibliografia
Heldrup Jesper, Bleyer Archie, Ramsey Laura, Schaff Lauren, Bernhardt Brooke, Schwartz Stefan, Chatelut Etienne, Hwang Miriam, Ten Carolina, Guscott Martin and Howard Scott. New recommendations for reversal of high-dose methotrexate cytotoxicity with folinic acid. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2025, 95(1), 36-51. DOI: https://doi.org/10.1007/s00280-025-04749-w.
