Nowy system punktowy w leczeniu ciąży pozamacicznej metotreksatem

Czym jest ciąża pozamaciczna i dlaczego wybór leczenia ma znaczenie?

Ciąża pozamaciczna, definiowana jako implantacja zapłodnionego jaja poza jamą macicy, występuje w około 2% wszystkich ciąż. Najczęstszym miejscem implantacji są jajowody, natomiast ciąże pozajajowodowe stanowią mniej niż 10% wszystkich ciąż pozamacicznych i obejmują ciąże szyjkowe, jajnikowe oraz w bliźnie po cięciu cesarskim. W przypadku hemodynamicznie stabilnych pacjentek z niepękniętą masą pozamaciczną możliwe jest leczenie metotreksatem (MTX), którego ogólna skuteczność wynosi około 70-95%. W leczeniu ciąży pozamacicznej stosuje się różne schematy podawania systemowego MTX, w tym dawkę pojedynczą, podwójną i wielokrotną, jednak najodpowiedniejszy protokół leczenia pozostaje kwestią dyskusyjną i każdy przypadek powinien być oceniany indywidualnie.

W badaniach analizowano czynniki wpływające na powodzenie terapii MTX. Wśród nich poziom beta-hCG w surowicy jest najdokładniej zbadanym parametrem. Inne badane czynniki to wiek matki, rozmiar masy pozamacicznej, obecność worka żółtkowego, czynność serca płodu oraz obecność wolnego płynu w miednicy. Brakuje jednak uniwersalnie akceptowanego parametru pozwalającego przewidzieć sukces leczenia pojedynczą dawką MTX. Dlatego celem niniejszego badania było opracowanie systemu punktowego prognozującego prawdopodobieństwo powodzenia leczenia ciąży pozamacicznej pojedynczą dawką MTX (50 mg/m²).

Jak przeprowadzono badanie i diagnozowano ciążę pozamaciczną?

W retrospektywnym badaniu przeanalizowano dane z systemu informacji szpitalnej pacjentek zdiagnozowanych z ciążą pozamaciczną w Klinice Położnictwa i Ginekologii Umraniye Training and Research Hospital w Stambule w latach 2012-2023. W tym okresie zdiagnozowano 278 pacjentek z ciążą pozamaciczną. Spośród nich 84 poddano operacji z powodu pęknięcia w momencie diagnozy, 5 otrzymało leczenie zachowawcze, a 6 leczono wielokrotnymi dawkami MTX. Dodatkowo wykluczono 7 przypadków z nieznaną datą ostatniej miesiączki, 10 ciąż o nieznanej lokalizacji oraz 10 przypadków z nieznanymi wynikami leczenia MTX. Ostatecznie do analizy włączono 117 pacjentek skutecznie leczonych pojedynczą dawką MTX oraz 39 przypadków niepowodzenia terapii.

Ciążę pozamaciczną diagnozowano na podstawie podwyższonych poziomów beta-hCG w surowicy, pustej jamy macicy i widocznej masy pozamacicznej w przezpochwowym badaniu USG. W przypadkach, gdy jama macicy była pusta i nie było widocznej masy pozamacicznej, wykonywano diagnostyczne łyżeczkowanie jamy macicy. Przypadki niewykazujące kosmków trofoblastu w badaniu mrożonych skrawków klasyfikowano jako ciąże pozamaciczne. Jeśli badanie mrożonych skrawków było niedostępne, ciążę pozamaciczną diagnozowano, gdy poziomy beta-hCG utrzymywały się na stałym poziomie, wzrastały lub nie zmniejszały się odpowiednio jeden dzień po łyżeczkowaniu. Przypadki leczone pojedynczą dawką MTX bez diagnostycznego łyżeczkowania (ciąża o nieznanej lokalizacji) zostały wykluczone.

Wiek ciążowy obliczano na podstawie ostatniej miesiączki; przypadki z niepewnymi datami wykluczono. Rozmiar masy pozamacicznej mierzono, uśredniając dwie największe prostopadłe średnice w przezpochwowym badaniu USG. Masy bez widocznego worka ciążowego pozamacicznego wykluczono z oceny. Parametry morfologii krwi uzyskano podczas początkowej wizyty pacjentki, a poziomy beta-hCG w surowicy mierzono zarówno przy przyjęciu, jak i bezpośrednio przed podaniem MTX.

Jakie kryteria uwzględniono w nowym systemie punktowym?

Opracowany system punktowy uwzględniał czynniki wpływające na powodzenie leczenia pojedynczą dawką MTX: wiek ciążowy (<5 tygodni: 0 punktów, ≥5 tygodni: 1 punkt), widoczność masy pozamacicznej w USG (widoczna: 1 punkt, niewidoczna: 0 punktów), rozmiar masy pozamacicznej (<30 mm: 0 punktów, ≥30 mm: 1 punkt), obecność worka żółtkowego (obecny: 1 punkt, nieobecny: 0 punktów), czynność serca płodu (obecna: 1 punkt, nieobecna: 0 punktów) oraz poziom beta-hCG w momencie diagnozy (<2000 mIU/mL: 0 punktów, 2000-5000 mIU/mL: 1 punkt, ≥5000 mIU/mL: 2 punkty). Parametry i metodę punktacji wykorzystane w opracowaniu obecnego systemu punktowego zaadaptowano z badania opublikowanego przez Yeniocak i wsp. w 2024 roku.

Poziomy beta-hCG w surowicy przekraczające 5000 mIU/mL i obecność czynności serca płodu w miejscu pozamacicznym są dobrze ustalonymi predyktorami niepowodzenia leczenia MTX. Jednak pacjentki z tymi cechami również włączono do badania, ponieważ początkowo odmówiły one interwencji chirurgicznej. Każdą uczestniczkę oceniono według tych parametrów w momencie diagnozy, a całkowitą liczbę punktów zapisano jako końcowy wynik uzyskany z systemu punktowego.

Czy wyniki analizy potwierdziły skuteczność leczenia MTX?

Badanie zostało zatwierdzone przez Lokalną Komisję Etyczną Umraniye Training and Research Hospital w Stambule (nr zatwierdzenia Komisji Etycznej: B.10.1.TKH.4.34.H.GP.0.01/33, data: 09/02/2024). Protokół badania był zgodny z Deklaracją Helsińską.

Porównując grupy pacjentek z powodzeniem i niepowodzeniem leczenia MTX, nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie wieku, rodności i ciążowości (p>0,05 dla wszystkich). Obie grupy były podobne pod względem historii naturalnych poronień, zabiegów rozszerzenia i łyżeczkowania, wcześniejszych ciąż pozamacicznych oraz cięć cesarskich (p>0,05 dla wszystkich). Również historia niepłodności, chorób zapalnych miednicy mniejszej i zespołu policystycznych jajników była podobna w obu grupach (p>0,05 dla wszystkich). Podobnie obie grupy nie różniły się pod względem stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, miedzianej wkładki domacicznej, podwiązania jajowodów i stosunku przerywanego (p>0,05 dla wszystkich). Jedynie częstość nieregularnych miesiączek była istotnie wyższa w grupie z niepowodzeniem leczenia MTX (p=0,029).

W analizie parametrów klinicznych stwierdzono, że obie grupy były podobne pod względem dolegliwości w momencie przyjęcia (p>0,05). Wiek ciążowy był znacząco większy w grupie z niepowodzeniem leczenia MTX (p=0,009). Odsetek przypadków z widoczną masą pozamaciczną i workiem żółtkowym był podobny w obu grupach (odpowiednio p=0,203, p=0,241). W grupie z niepowodzeniem leczenia MTX rozmiar masy pozamacicznej był istotnie większy niż w grupie z powodzeniem, a odsetek przypadków z czynnością serca płodu w masie pozamacicznej również był wyższy (odpowiednio p=0,008, p=0,004).

Obie grupy były podobne pod względem parametrów morfologii krwi, stosunku neutrofili do limfocytów i stosunku płytek krwi do limfocytów (p>0,05 dla wszystkich). Poziomy beta-hCG w surowicy w momencie przyjęcia i w momencie podania MTX, a także czas hospitalizacji, były znacząco wyższe w grupie z niepowodzeniem leczenia MTX w porównaniu z grupą z powodzeniem leczenia (p<0,001 dla wszystkich). Mediana czasu do uzyskania ujemnych poziomów beta-hCG w surowicy była podobna w obu grupach (p=0,568). Według systemu punktowego całkowita liczba uzyskanych punktów była znacząco wyższa w grupie z niepowodzeniem leczenia MTX niż w grupie z powodzeniem (odpowiednio 4 punkty i 2 punkty, p<0,001).

Przeprowadzono analizę ROC w celu określenia wartości systemu punktowego w prognozowaniu niepowodzenia leczenia pojedynczą dawką MTX w ciąży pozamacicznej. Analiza obszaru pod krzywą (AUC) dla systemu punktowego w szacowaniu niepowodzenia pojedynczej dawki MTX wynosiła 0,804 (p=0,001, 95%CI 0,731-0,877). Optymalną wartość graniczną dla systemu punktowego określono na 2,5, co odpowiadało czułości 92%, swoistości 78%, dodatniej wartości predykcyjnej 56,4% i ujemnej wartości predykcyjnej 80%.

Ogólny wskaźnik powodzenia leczenia pojedynczą dawką MTX w badaniu wynosił 75%. Jednak uwzględniając pacjentki z wynikiem poniżej wartości granicznej 2,5, wskaźnik powodzenia wzrastał do 90,5% (skuteczne leczenie w 77 przypadkach, niepowodzenie w 8 przypadkach).

Jak nasz system wypada w porównaniu z wcześniejszymi modelami?

Leczenie pojedynczą dawką MTX jest uważane za skuteczną i niezawodną metodę leczenia u wybranych pacjentek z rozpoznaniem ciąży pozamacicznej. Na tej podstawie klinicyści opracowali kilka systemów punktowych do prognozowania powodzenia leczenia pojedynczą dawką MTX w ciąży pozamacicznej. W tym kontekście pierwszy system punktowy został opisany przez Elito i wsp. w 1999 roku. Parametrami tego systemu punktowego były poziomy hCG w surowicy, obrazy USG, rozmiar masy pozamacicznej i wyniki kolorowego Dopplera. Autorzy określili wartość graniczną za pomocą tego systemu punktowego do prognozowania powodzenia leczenia MTX. Podczas gdy ogólny wskaźnik powodzenia leczenia pojedynczą dawką MTX w tym badaniu, które obejmowało 40 uczestników, wynosił 75%, zauważono, że wskaźnik powodzenia wzrósł do 97% przy i powyżej wartości granicznej określonej według tego systemu punktowego.

W innym badaniu Kahyaoglu i wsp. opracowali inny system punktowy. Parametrami tego systemu punktowego były poziom hCG w surowicy, aspekt obrazu w badaniu USG, rozmiar masy pozamacicznej i wartość wskaźnika wstrząsu w momencie diagnozy. Badanie to obejmowało uczestników otrzymujących leczenie MTX w dawce pojedynczej i podwójnej. Autorzy zgłosili ogólny wskaźnik powodzenia leczenia MTX wynoszący 72%. Przeprowadzono analizę ROC w celu określenia mocy predykcyjnej systemu punktowego w identyfikacji niepowodzenia leczenia MTX i ustalono wartość graniczną. Wartość ta została określona jako 100% czułość i 95% swoistość w wykrywaniu niepowodzenia leczenia MTX przy AUC wynoszącym 0,72 (95%CI 0,51-0,92).

Başkıran i wsp. opisali dwa parametry (BW i BP), które opracowali przy użyciu hCG w surowicy i parametrów morfologii krwi do prognozowania powodzenia leczenia MTX w ciąży pozamacicznej. Parametr BW obliczano jako hCG×WBC/1000, a parametr BP jako hCG×1000/PLT. Do badania włączono wszystkie pacjentki z rozpoznaniem ciąży pozamacicznej, które otrzymały pierwszą pojedynczą dawkę i drugą pojedynczą dawkę systemowego MTX. Łącznie 208 uczestników pomyślnie zakończyło leczenie MTX, podczas gdy 25 uczestników doświadczyło niepowodzenia leczenia. Zarówno BW, jak i BP były znacząco wyższe w grupie z niepowodzeniem leczenia MTX niż w grupie z powodzeniem. Przeprowadzono analizę ROC, aby zrozumieć wpływ BW i BP w diagnostyce pacjentów, którzy będą potrzebować operacji z powodu ciąży pozamacicznej. Obszary pod krzywą dla BW i BP określono odpowiednio na 0,99 (p=0,01, 95%CI 0,94-0,98) i 0,94 (p=0,01, 95%CI 0,91-0,97).

W 2024 roku opublikowano inny system punktowy do prognozowania powodzenia leczenia pojedynczą dawką MTX w ciąży pozamacicznej. Parametrami tego systemu punktowego były początkowe poziomy hCG w surowicy, grubość endometrium, obecność płynu otrzewnowego obserwowanego w badaniu USG, obecność ciąży pozamacicznej w cieśni, obecność worka żółtkowego i rozmiar masy przydatkowej. Autorzy określili optymalną wartość graniczną, wykorzystując wyniki w tym systemie punktowym. Zgodnie z tym, wartość graniczna 2,5 została określona jako 91,7% czułość i 59,7% swoistość w wykrywaniu niepowodzenia leczenia MTX przy AUC wynoszącym 0,81.

Do tej pory cztery różne badania zaproponowały odrębne systemy punktowe do prognozowania powodzenia lub niepowodzenia leczenia MTX w ciąży pozamacicznej. W tych badaniach uczestnicy wykazywali różne cechy kliniczne i demograficzne, a parametry uwzględnione w systemach punktowych również się różniły.

Jakie są perspektywy i ograniczenia nowego systemu prognostycznego?

W niniejszym badaniu opracowano nowy system punktowy wykorzystujący obiektywne parametry. Za pomocą tego systemu punktowego dążono do identyfikacji pacjentek z wysokim ryzykiem niepowodzenia leczenia pojedynczą dawką MTX w momencie diagnozy ciąży pozamacicznej. Dlatego autorzy uważają, że pacjentki te mogą być skierowane do leczenia chirurgicznego bez zbędnej zwłoki i bez narażania na systemowe działanie MTX.

Badanie to ma istotne czynniki ograniczające. Jako badanie jednoośrodkowe wyniki mogą nie być możliwe do uogólnienia na inne populacje pacjentów i praktyki kliniczne, co może ograniczać ich zastosowanie. Dodatkowo retrospektywny projekt wprowadza nieodłączne ryzyko błędu selekcji danych i niekompletnych zapisów. Innym ograniczeniem tego badania jest brak wewnętrznej walidacji modelu predykcyjnego, takiej jak bootstrapping lub walidacja krzyżowa. Może to budzić obawy dotyczące potencjalnego nadmiernego dopasowania. Przyszłe badania z większymi kohortami są uzasadnione w celu przeprowadzenia wewnętrznej i zewnętrznej walidacji modelu. Tydzień ciążowy jest jednym z sześciu parametrów używanych w tym systemie punktowym. Dlatego istotnym ograniczeniem jest to, że tego systemu punktowego nie można stosować w przypadkach ciąży pozamacicznej, w których wiek ciążowy jest nieznany.

Podsumowując, badanie to przedstawia nowy system punktowy do prognozowania niepowodzenia leczenia pojedynczą dawką MTX w ciąży pozamacicznej, uwzględniający poziomy hCG w surowicy, wiek ciążowy i wyniki badania USG. System ten może pomóc w identyfikacji pacjentek wymagających interwencji chirurgicznej podczas diagnozy, zapobiegając tym samym zbędnej ekspozycji na MTX. Jednak, jako że ten system punktowy jest prosty i otwarty na dalsze udoskonalenia, jego użyteczność kliniczna musi zostać potwierdzona w badaniach na dużą skalę, zanim będzie mógł być szeroko wdrożony.

Podsumowanie

Przedstawione badanie dotyczy opracowania nowego systemu punktowego do prognozowania skuteczności leczenia ciąży pozamacicznej pojedynczą dawką metotreksatu. System uwzględnia sześć parametrów klinicznych: wiek ciążowy, widoczność i rozmiar masy pozamacicznej w USG, obecność worka żółtkowego, czynność serca płodu oraz poziom beta-hCG. Badanie przeprowadzono na grupie 156 pacjentek, z których 117 było skutecznie leczonych pojedynczą dawką MTX, a 39 doświadczyło niepowodzenia terapii. Analiza wykazała, że przy wartości granicznej 2,5 punktu system charakteryzuje się 92% czułością i 78% swoistością w przewidywaniu niepowodzenia leczenia. Ogólna skuteczność terapii MTX wynosiła 75%, jednak w grupie pacjentek z wynikiem poniżej 2,5 punktu wzrastała do 90,5%. System może być pomocnym narzędziem w identyfikacji pacjentek wymagających interwencji chirurgicznej, choć wymaga dalszej walidacji w większych badaniach wieloośrodkowych.