Czy nanomedycyna zmienia podejście do leczenia STEMI?
Badanie randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo zostało przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa methotreksatu (MTX) połączonego z nanoemulsją lipidową (LDE-MTX) u pacjentów z pierwszym zawałem ściany przedniej z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Badacze chcieli zweryfikować hipotezę, czy LDE-MTX może korzystnie wpływać na remodeling lewej komory (LVR) i wielkość zawału po STEMI poprzez modulację procesów zapalnych.
Stan zapalny odgrywa kluczową rolę w patofizjologii miażdżycy i zakrzepicy tętniczej, szczególnie w procesie gojenia po STEMI. Jest on krytycznym czynnikiem determinującym remodeling lewej komory i rokowanie po STEMI. Chociaż wczesna skuteczna reperfuzja jest wysoce efektywna w ograniczaniu progresji martwicy tkanki i poprawie wyników u pacjentów ze STEMI, wielu z nich wykazuje dysfunkcję mikrokrążenia, zjawisko związane z zapaleniem i powiązane z gorszym remodelingiem lewej komory.
W ostatnich dekadach badano liczne terapie przeciwzapalne w leczeniu zawału mięśnia sercowego, z kontrowersyjnymi wynikami. Badanie COLCOT wykazało korzyści z kolchicyny po niedawnym zawale, podczas gdy badanie CANTOS wykazało korzyści z kanakinumabu w przewlekłej fazie po zawale u pacjentów z utrzymującym się podwyższonym poziomem wysokoczułego białka C-reaktywnego (hs-CRP). Jednak badanie CLEAR SYNERGY (OASIS 9) nie wykazało wpływu kolchicyny po zawale, a badanie COMPLY nie wykazało korzyści z pekselizumabu w wielkości zawału czy wynikach klinicznych.
Jak wybrano pacjentów i wdrożono terapię?
Badana populacja obejmowała pacjentów z pierwszym zawałem ściany przedniej z uniesieniem odcinka ST, którzy przeszli skuteczną terapię reperfuzyjną i osiągnęli przepływ TIMI 3 w tętnicy odpowiedzialnej za zawał. Kryteria wykluczenia obejmowały m.in. wcześniejszy zawał mięśnia sercowego, szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej <40 mL/min/1,73 m², przeciwwskazania do rezonansu magnetycznego serca (CMR) oraz przeciwwskazania do stosowania MTX (takie jak historia przewlekłej choroby zakaźnej, nowotwór złośliwy, dysfunkcja wątroby lub zaburzenia hematologiczne). Łącznie zrandomizowano 35 pacjentów - 17 do grupy LDE-placebo i 18 do grupy LDE-MTX.
Pacjenci otrzymywali cotygodniowe dożylne infuzje LDE-MTX w dawce 40 mg/m² lub LDE-placebo przez okres sześciu tygodni. Dodatkowo wszyscy uczestnicy otrzymywali kwas foliowy w dawce 5 mg doustnie raz w tygodniu, rozpoczynając dzień po infuzji badanego leku. Oceny kliniczne i laboratoryjne bezpieczeństwa przeprowadzano przed każdą infuzją oraz podczas wizyty końcowej po 90 ± 7 dniach. Rezonans magnetyczny serca wykonywano 3 ± 1 dni oraz 90 ± 7 dni po randomizacji.
Nanoemulsje LDE są wytwarzane bez białka. Po wstrzyknięciu do krwiobiegu, LDE pozyskuje różne apolipoproteiny (apo) z natywnych lipoprotein osocza, w tym apo E, które jest rozpoznawane przez receptory LDL na powierzchni komórki i w ten sposób internalizowane do komórek za pośrednictwem szlaku receptorowego. W badaniach na zwierzęcych modelach raka, miażdżycy, przeszczepu serca, a następnie w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaawansowanym nowotworem, połączenie z LDE znacząco zmniejszyło toksyczność kilku środków chemioterapeutycznych.
Jak oceniono efekty interwencji oraz charakterystykę pacjentów?
Pierwotnym punktem końcowym było porównanie objętości końcoworozkurczowej lewej komory (LVEDV) między grupami po 90 ± 7 dniach od randomizacji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały porównanie objętości końcowoskurczowej lewej komory (LVESV), frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), masy lewej komory (LVM) oraz wielkości zawału. Punkty końcowe bezpieczeństwa obejmowały klinicznie istotne objawy, zaburzenia hematologiczne, nerkowe i wątrobowe oraz poważne zdarzenia niepożądane.
Średni wiek pacjentów wynosił 56 lat, 84,4% stanowili mężczyźni, a grupy były dobrze zbalansowane pod względem charakterystyki wyjściowej. Większość pacjentów miała nadciśnienie tętnicze (53,3% w grupie placebo vs 64,7% w grupie LDE-MTX), a około jedna trzecia miała cukrzycę (33,3% vs 35,3%). Około połowa pacjentów otrzymała leczenie fibrynolityczne (66,7% vs 52,9%), a pozostali przeszli pierwotną przezskórną interwencję wieńcową (PCI).
Czy LDE-MTX przynosi korzystne efekty kliniczne?
Po 90 dniach obserwacji nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami LDE-placebo i LDE-MTX w zakresie pierwotnego punktu końcowego LVEDV (163,9 mL ± 62,5 vs 158,2 mL ± 40,5, p = 0,41). Zmiany LVEDV między 90 ± 7 a 3 ± 1 dniem po randomizacji wynosiły odpowiednio 14,1 ± 25,1 vs 22,0 ± 28,2 (p = 0,44). Podobnie, nie zaobserwowano istotnych różnic w innych parametrach remodelingu lewej komory.
Istotnie większą redukcję wielkości zawału (% LV) odnotowano w grupie LDE-MTX w analizie modyfikowanej intention-to-treat (-3,9 ± 6,9 vs -9,4 ± 8,4, p = 0,030) oraz w analizie per-protocol (-2,7 ± 4,7 vs -8,5 ± 5,9, p = 0,024). Dodatkowo, LDE-MTX był związany z nominalnie mniejszą utratą masy lewej komory indeksowanej do powierzchni ciała (iLVM) w porównaniu z placebo (-12,9 ± 8,6 vs -6,0 ± 12,5, p = 0,040).
W analizach eksploracyjnych grupa LDE-MTX wykazała nominalnie istotne zmniejszenie obstrukcji mikrokrążenia (MVO) (p = 0,003) podczas obserwacji, z tendencją do większej poprawy po 90 ± 7 dniach w grupie LDE-MTX (52,9%) w porównaniu z grupą LDE-placebo (20%) (p = 0,054). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie markerów zapalnych czy peptydu natriuretycznego typu B (BNP).
Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie punktów końcowych bezpieczeństwa. W każdej grupie odnotowano cztery poważne zdarzenia niepożądane, z których żadne nie było związane z badanym lekiem. Częstość występowania klinicznie istotnych objawów podczas obserwacji była podobna w obu grupach (4 w grupie LDE-placebo i 3 w grupie LDE-MTX). Tylko u jednego pacjenta w grupie LDE-MTX wystąpiło przejściowe podwyższenie poziomu ALT, bez znaczenia klinicznego.
Jak działanie MTX wspomagane przez LDE odzwierciedla nowoczesne mechanizmy terapeutyczne?
Mechanizmy, dzięki którym połączenie z LDE może zmniejszać działania niepożądane związane z MTX, nie są w pełni zrozumiałe. Po włączeniu do LDE, profil farmakokinetyczny MTX ulega znacznej zmianie, dostosowując się do profilu nanocząsteczki LDE, z którą lek jest stabilnie związany. Wiązanie z LDE zapobiega bezpośredniej interakcji między MTX a tkankami ciała podczas krążenia, zmieniając w ten sposób jego biodystrybucję. Dodatkowo, połączenie z LDE prawdopodobnie zmienia wewnątrzkomórkową kompartmentalizację MTX. Podczas gdy wolny MTX wchodzi do komórek przez receptory folianowe, LDE-MTX jest internalizowany przez szlak receptorowy LDL, kierując MTX do złożonych komórkowych mechanizmów regulacji metabolizmu steroidów.
Badanie sugeruje, że stosowanie LDE-MTX może prowadzić do redukcji wielkości zawału, co wzmacnia wcześniejsze odkrycia badaczy na modelu zwierzęcym, gdzie LDE-MTX wykazał przewagę nad LDE-placebo i konwencjonalnym MTX w redukcji wielkości zawału. Wielkość zawału jest uznawana za krytyczny determinant remodelingu lewej komory, niewydolności serca i rokowania.
Mimo że nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach objętościowych między grupami, sugerowana redukcja wielkości zawału w grupie LDE-MTX może mieć istotne implikacje kliniczne. Zmniejszenie obstrukcji mikrokrążenia w grupie LDE-MTX również może mieć ważne implikacje kliniczne, ponieważ zaburzenia przepływu mikrokrążenia, często obserwowane u pacjentów ze STEMI mimo przepływu TIMI-3, są związane z gorszym remodelingiem lewej komory i śmiertelnością.
Chociaż badanie TETHYS nie wykazało korzyści z MTX w wielkości zawału po STEMI, należy uznać kluczowe różnice między tym badaniem a obecnym. Po pierwsze, badanie TETHYS obejmowało pacjentów ze STEMI dotyczącym dowolnej ściany mięśnia sercowego, w przeciwieństwie do obecnego badania, w którym wybrano tylko STEMI ściany przedniej. Po drugie, autorzy podawali komercyjny MTX jako pojedynczą i bardzo niską dawkę (0,1 mg/kg), podczas gdy w obecnym badaniu wykorzystano znacznie wyższą dawkę podawaną dożylnie z wykorzystaniem nanotechnologii. Po trzecie, w TETHYS wielkość zawału oceniano za pomocą AUC CK – słabszego zastępczego punktu końcowego w porównaniu ze złotym standardem CMR wykorzystywanym w obecnym badaniu.
Jakie ograniczenia i wnioski płyną z badania?
Głównym ograniczeniem badania była mała liczebność próby, ponieważ pandemia COVID-19 doprowadziła do wcześniejszego przerwania rekrutacji, co skutkowało włączeniem 76% planowanej liczby pacjentów. Dodatkowo, stosunkowo krótki okres obserwacji (90 dni) mógł nie pozwolić na wykrycie późniejszych zmian w remodelingach lewej komory.
Podsumowując, wśród 35 pacjentów z pierwszym zawałem ściany przedniej STEMI, losowy przydział do LDE-MTX w porównaniu z LDE-placebo nie zmienił pierwotnego punktu końcowego LVEDV ani innych parametrów remodelingu lewej komory, pomimo widocznej redukcji wielkości zawału lewej komory po 90 dniach obserwacji. Wyniki te, generujące hipotezy, wspierają dalsze badania nad nową terapią MTX opartą na nanomedycynie u pacjentów ze STEMI poprzez większe prospektywne badania.
Podsumowanie
Badanie kliniczne przeprowadzone na 35 pacjentach z pierwszym zawałem ściany przedniej STEMI oceniało skuteczność i bezpieczeństwo innowacyjnej terapii łączącej methotreksat z nanoemulsją lipidową (LDE-MTX). Pacjenci otrzymywali cotygodniowe dożylne infuzje LDE-MTX lub placebo przez sześć tygodni. Mimo że nie zaobserwowano istotnych różnic w pierwotnym punkcie końcowym dotyczącym objętości końcoworozkurczowej lewej komory, badanie wykazało znaczącą redukcję wielkości zawału w grupie LDE-MTX oraz poprawę w zakresie obstrukcji mikrokrążenia. Terapia okazała się bezpieczna, z podobną częstością występowania zdarzeń niepożądanych w obu grupach. Wyniki sugerują potencjał nanomedycznego podejścia w leczeniu STEMI, choć konieczne są dalsze badania na większej grupie pacjentów.
