Czym jest badanie TOFA-PREDICT?
Badanie TOFA-PREDICT przeprowadzone przez holenderskich naukowców stanowi prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne fazy III, którego celem było opracowanie modelu predykcyjnego umożliwiającego indywidualizację leczenia u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (PsA).
Populacja badana objęła 80 pacjentów z PsA podzielonych na dwie główne grupy: pacjenci nieleczeni wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD-naïve, DN) oraz pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne syntetyczne DMARD (csDMARD failure, DF). Pacjenci DN byli randomizowani do leczenia metotreksatem lub tofacitinibem, natomiast pacjenci DF otrzymywali dodatkowo etanercept lub tofacitinib. Wszyscy uczestnicy musieli spełniać kryteria aktywnej choroby, definiowanej jako obecność co najmniej dwóch bolesnych i dwóch obrzękniętych stawów. Badanie było prowadzone w siedmiu ośrodkach medycznych w Holandii, a pacjenci byli również kierowani z innych holenderskich szpitali.
Jakie cele i metody zastosowano?
Głównym punktem końcowym była minimalna aktywność choroby (MDA) po 16 tygodniach terapii. Do oceny wykorzystano 66/68-punktową skalę obrzękniętych i bolesnych stawów, powierzchnię ciała zajętą przez łuszczycę (BSA) oraz wskaźnik zapalenia przyczepów ścięgnistych Leeds (LEI). Badacze oceniający MDA byli zaślepieni względem przydzielonego leczenia.
Autorzy badania wykorzystali zaawansowane metody statystyczne, w tym regresję typu elastic net i ridge regression, do identyfikacji istotnych klinicznych zmiennych predykcyjnych odpowiedzi na leczenie. Najważniejszymi zidentyfikowanymi predyktorami okazały się: kwestionariusz oceny zdrowia (HAQ), wskaźnik zapalenia przyczepów ścięgnistych Leeds (LEI), liczba bolesnych stawów (TJC68), wizualna skala analogowa ogólnej oceny przez lekarza (VAS) oraz historia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF-α.
- Kwestionariusz HAQ – wysoki wynik (zwiększona niepełnosprawność funkcjonalna) jest najsilniejszym predyktorem nieosiągnięcia minimalnej aktywności choroby
- Wskaźnik LEI – podwyższony wskaźnik zapalenia przyczepów ścięgnistych przewiduje brak odpowiedzi na metotreksat
- Liczba bolesnych stawów (TJC68) – zwiększona liczba wskazuje na niewystarczającą odpowiedź na metotreksat
- Historia leczenia inhibitorami TNF-α – wcześniejsze stosowanie wpływa na skuteczność kolejnej terapii biologicznej
Model predykcyjny osiągnął wartość AUC-ROC 0,76 i wykazał, że u 85% pacjentów nieleczonych wcześniej metotreksat ma wyższe prawdopodobieństwo skuteczności niż tofacitinib.
Co wskazuje na skuteczność modelu predykcyjnego?
MDA osiągnięto u 50% wszystkich pacjentów. W grupie DN, MDA uzyskano u 50% pacjentów otrzymujących metotreksat i 50% pacjentów leczonych tofacitinibem. W grupie DF, MDA osiągnięto u 60% pacjentów otrzymujących etanercept i 40% pacjentów leczonych tofacitinibem. Dane z badania fizykalnego po 16 tygodniach były niedostępne dla dwóch pacjentów z grupy DN randomizowanych do tofacitinibu z powodu ograniczeń związanych z COVID-19, więc dane z pierwszej kolejnej wizyty zostały połączone z dostępnymi wynikami zgłaszanymi przez pacjentów w celu obliczenia MDA.
Spośród trzech testowanych podejść do modelowania predykcyjnego, najlepsze wyniki uzyskano dla modelu heterogenicznego efektu leczenia (tzw. risk modelling), osiągając wartość AUC-ROC na poziomie 0,76. Model ten wykazał, że u 85% pacjentów nieleczonych wcześniej DMARD przewidywane prawdopodobieństwo odpowiedzi było wyższe dla metotreksatu niż dla tofacitinibu, z różnicami sięgającymi od 13,4% na korzyść metotreksatu do 1,7% na korzyść tofacitinibu. W grupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na csDMARD, etanercept wykazywał wyższe przewidywane prawdopodobieństwo odpowiedzi u wszystkich pacjentów (o 6,7% do 7,8%).
Przy stosowaniu tofacitinibu w leczeniu PsA należy uwzględnić dodatkowe czynniki ryzyka w kontekście badania ORAL Surveillance:
- Ryzyko nowotworowe – zwiększone u pacjentów ≥65 lat i/lub długotrwałych obecnych/byłych palaczy
- Ryzyko sercowo-naczyniowe – podwyższone u pacjentów z historią miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej
Model predykcyjny wymaga walidacji zewnętrznej przed wdrożeniem do rutynowej praktyki klinicznej. Planowane jest jego rozszerzenie o biomarkery i dane z badań omicznych dla zwiększenia wartości predykcyjnej.
Które czynniki kliniczne decydują o odpowiedzi terapeutycznej?
Szczególnie interesującym odkryciem była silna wartość predykcyjna wyniku HAQ. Wysoki wynik HAQ (wskazujący na zwiększoną niepełnosprawność funkcjonalną) okazał się istotnym predyktorem nieosiągnięcia MDA w całej kohorcie oraz w podgrupach tofacitinibu i etanerceptu. Może to wynikać z kilku przyczyn – wysokie wyniki HAQ mogą być częściowo związane ze strukturalnym uszkodzeniem stawów lub bólem nocyceptywnym, co mogłoby utrudniać osiągnięcie MDA pomimo niskiej aktywności zapalnej. Autorzy przeprowadzili dodatkową analizę wykluczającą HAQ, która wykazała spadek wydajności predykcyjnej modelu, co potwierdza istotną wartość tego wskaźnika.
Autorzy zauważyli, że podwyższony wskaźnik LEI był predyktorem braku odpowiedzi specyficznie na metotreksat, co jest zgodne z obecnymi rekomendacjami leczenia, które w przypadku dominującego zapalenia przyczepów ścięgnistych sugerują raczej biologiczne DMARD niż metotreksat. Podobnie zwiększona liczba bolesnych stawów była predyktorem braku odpowiedzi na metotreksat, podczas gdy liczba obrzękniętych stawów nie została wybrana jako istotny predyktor. Niższa ocena globalna VAS przez lekarza była kolejnym predyktorem braku odpowiedzi w grupie metotreksatu, co może wynikać z faktu, że niższe oceny VAS były przyznawane, gdy lekarz oceniał ogólne zapalenie jako łagodne, co tłumaczy niewystarczającą odpowiedź na metotreksat.
Wcześniejsze stosowanie inhibitorów TNF-α zostało zidentyfikowane jako istotny predyktor odpowiedzi na etanercept. Jest to logiczne, ponieważ skuteczność drugiego inhibitora TNF-α jest znacznie niższa w porównaniu ze wskaźnikami odpowiedzi na pierwszy inhibitor TNF-α.
Jakie są ograniczenia badania?
Badanie ma pewne ograniczenia, w tym relatywnie małą liczebność grup terapeutycznych (po 20 pacjentów w każdej grupie leczenia), co mogło ograniczyć możliwość identyfikacji ważnych predyktorów odpowiedzi dla poszczególnych terapii. Autorzy zmniejszyli ryzyko nadmiernego dopasowania danych poprzez zastosowanie metod regresji karanej i zagnieżdżonej walidacji krzyżowej. Ponadto, model wymaga walidacji zewnętrznej przed wdrożeniem do praktyki klinicznej.
Jak ocenić ryzyko związane z leczeniem PsA?
Przy stosowaniu modelu predykcyjnego w praktyce klinicznej, lekarz powinien również uwzględnić związane z leczeniem ryzyko. W kontekście badania ORAL Surveillance, czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i nowotworowego powinny być brane pod uwagę przy rozpoczynaniu leczenia. Analizy post hoc pacjentów z PsA zidentyfikowały specyficzne subpopulacje o różnym ryzyku względnym dla tofacitinibu w porównaniu z inhibitorami TNF-α. W przypadku nowotworów (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry), wyższe ryzyko związane z tofacitinibem ograniczało się do pacjentów w wieku ≥65 lat i/lub długotrwałych obecnych/byłych palaczy. W przypadku poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, ryzyko ograniczało się do pacjentów z historią miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej.
W jaki sposób model predykcyjny wspiera decyzje terapeutyczne?
Opracowany model predykcyjny stanowi obiecujące narzędzie, które może wspierać decyzje terapeutyczne poprzez identyfikację leczenia o najwyższym prawdopodobieństwie odpowiedzi dla indywidualnego pacjenta z PsA. Autorzy planują walidację modelu w kohorcie walidacyjnej badania TOFA-PREDICT oraz rozszerzenie go o dodatkowe biomarkery, w tym dane z badań omicznych i obrazowania, w celu zwiększenia jego wartości predykcyjnej.
Wdrożenie takiego modelu w praktyce klinicznej może przyczynić się do bardziej spersonalizowanego podejścia do leczenia PsA, przyspieszenia osiągnięcia remisji i ostatecznie poprawy jakości życia pacjentów.
Podsumowanie
Badanie TOFA-PREDICT przeprowadzone przez holenderskich naukowców to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne fazy III, które objęło 80 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: nieleczonych wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby oraz z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne syntetyczne leki biologiczne. Celem badania było opracowanie modelu predykcyjnego umożliwiającego indywidualizację leczenia. Głównym punktem końcowym była minimalna aktywność choroby po 16 tygodniach terapii, którą osiągnęło 50 procent wszystkich pacjentów. Wykorzystując zaawansowane metody statystyczne, badacze zidentyfikowali kluczowe predyktory odpowiedzi na leczenie, w tym kwestionariusz oceny zdrowia HAQ, wskaźnik zapalenia przyczepów ścięgnistych Leeds, liczbę bolesnych stawów, wizualną skalę analogową oceny przez lekarza oraz historię wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF-alfa. Najlepsze wyniki uzyskano dla modelu heterogenicznego efektu leczenia, osiągając wartość AUC-ROC na poziomie 0,76. Szczególnie istotnym odkryciem była silna wartość predykcyjna wyniku HAQ, gdzie wysoki wynik wskazujący na zwiększoną niepełnosprawność funkcjonalną okazał się predyktorem nieosiągnięcia minimalnej aktywności choroby. Model wykazał, że u 85 procent pacjentów nieleczonych wcześniej przewidywane prawdopodobieństwo odpowiedzi było wyższe dla metotreksatu niż dla tofacitinibu. Opracowany model predykcyjny stanowi obiecujące narzędzie wspierające decyzje terapeutyczne poprzez identyfikację leczenia o najwyższym prawdopodobieństwie odpowiedzi dla indywidualnego pacjenta, choć wymaga walidacji zewnętrznej przed wdrożeniem do praktyki klinicznej.
