Metotreksat w łuszczycy – podskórnie czy doustnie? Co wybrać w terapii?

Czy łuszczyca i MTX to wyzwanie terapeutyczne?

Łuszczyca dotyka 2-3% populacji światowej i stanowi istotne wyzwanie terapeutyczne dla dermatologów. Charakteryzuje się dobrze odgraniczonymi, czerwonymi, łuszczącymi się zmianami skórnymi, które mogą pojawić się w dowolnej lokalizacji na ciele. Choroba ta wiąże się nie tylko z fizycznym dyskomfortem, ale również z poważnymi współchorobowościami, takimi jak łuszczyca stawowa, choroby kardiometaboliczne oraz problemy ze zdrowiem psychicznym. Obciążenie ekonomiczne związane z leczeniem łuszczycy jest znaczące – roczny koszt terapii w Europie waha się od 1707 do 8372 EUR na pacjenta, podczas gdy w USA całkowity roczny koszt oszacowano na 112 miliardów dolarów.

Metotreksat (MTX) od ponad 50 lat stanowi podstawę leczenia systemowego łuszczycy. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu kluczowych funkcji zapalnych w różnych typach komórek istotnych dla rozwoju przewlekłej łuszczycy plackowatej, w szczególności limfocytów T, poprzez modulację specyficznych szlaków sygnałowych. MTX jako antagonista kwasu foliowego zakłóca jego szlak metaboliczny, hamując enzym reduktazę dihydrofolianową, co utrudnia syntezę DNA w szybko namnażających się komórkach, takich jak keratynocyty. Dodatkowo lek wykazuje właściwości immunomodulacyjne poprzez promowanie uwalniania adenozyny – naturalnie występującej cząsteczki przeciwzapalnej.

Pomimo ustalonej skuteczności i względnie korzystnego profilu bezpieczeństwa, stosowanie MTX wiąże się z różnymi działaniami niepożądanymi, w tym objawami żołądkowo-jelitowymi takimi jak nudności, wymioty, owrzodzenia błony śluzowej i utrata apetytu. Lek może być podawany doustnie, domięśniowo lub podskórnie, co zwiększa jego elastyczność w różnych schematach leczenia i dostosowanie do preferencji pacjenta.

Czy podskórny MTX przewyższa doustny w działaniu?

Debata na temat przewagi podskórnej drogi podania MTX nad doustną trwa od lat. “Podskórne podawanie MTX może przezwyciężyć niektóre ograniczenia drogi doustnej w zakresie wchłaniania jelitowego i biodostępności” – podkreślają autorzy badania. Część badań sugeruje wyższość lub tendencję do wyższości podskórnego MTX pod względem bezpieczeństwa i skuteczności, podczas gdy inne nie wykazują różnic między obiema drogami podania. Wytyczne również różnią się w tej kwestii: europejskie zalecają drogę podskórną, amerykańskie, hiszpańskie i francuskie rekomendują drogę doustną lub podskórną, kanadyjskie preferują drogę doustną, a brytyjskie i brazylijskie pozostawiają wybór specjaliście.

Przeprowadzony przegląd literatury miał na celu analizę dostępnych publikacji dotyczących podskórnego i doustnego metotreksatu oraz omówienie ich zalet i wad pod względem skuteczności, bezpieczeństwa, przestrzegania zaleceń przez pacjentów i kosztów, aby poprawić opiekę nad pacjentami z łuszczycą.

Badania wykazały, że wchłanianie jelitowe doustnego MTX jest wysycalne, podczas gdy podskórne podanie prowadzi do szybszego, pełniejszego wchłaniania, wyższych poziomów w surowicy i mniejszej zmienności ekspozycji. W kilku badaniach dotyczących wskazań innych niż łuszczyca, podskórne podawanie MTX skutkowało wyższą biodostępnością w porównaniu z podawaniem doustnym, niezależnie od stężenia leku. Co więcej, podskórny MTX wykazuje liniową, proporcjonalną do dawki biodostępność bez efektu plateau, podczas gdy przy dawce doustnej 15 mg MTX nie obserwuje się dalszego wzrostu biodostępności. Wchłanianie doustnego MTX może być również zmienione przez spożycie pokarmów i zdolność mikrobioty jelitowej do jego metabolizowania.

Skuteczność podskórnego MTX w porównaniu z placebo została udowodniona w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu METOP. Po 16 tygodniach leczenia 75% redukcję w skali PASI (PASI75) zaobserwowano u znacznie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej podskórny MTX niż w grupie placebo (ryzyko względne: 3,93 [95% CI 1,31–11,81], p = 0,0026). Odpowiedź PASI75 u pacjentów otrzymujących podskórny MTX w 52. tygodniu wynosiła 45%, co jest lepszym wynikiem niż 24% raportowane dla doustnego MTX w innym badaniu klinicznym. Czy jednak podskórna forma rzeczywiście przewyższa doustną w bezpośrednim porównaniu?

Tylko trzy randomizowane badania kliniczne analizowały skuteczność MTX w zależności od drogi podania. W badaniu Attwa i wsp. 57,1% pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą otrzymujących podskórny MTX wykazało niemal całkowitą znaczącą remisję w 16. tygodniu (redukcja PASI90) w porównaniu do zaledwie 7,1% pacjentów otrzymujących doustny MTX. Ponadto średni wynik PASI był znacząco niższy u pacjentów otrzymujących podskórny MTX w porównaniu z doustną formą (2,6 ± 2,6 vs 11,2 ± 6,3, p < 0,001), podczas gdy na początku badania nie było różnicy. Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy między wskaźnikami nawrotów obu grup w 3-miesięcznym okresie obserwacji.

W badaniu Choonhakarn i wsp., które obejmowało pacjentów z łuszczycą o PASI > 10, odsetek pacjentów osiągających PASI75, PASI90 i PASI100 był wyższy w 16. i 32. tygodniu w grupie otrzymującej podskórny MTX, choć różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Co ciekawe, odpowiedź PASI75 była osiągana szybciej w grupie podskórnej (w 4. tygodniu) niż w grupie doustnej (w 8. tygodniu), co sugeruje szybszą odpowiedź przy podskórnym podawaniu MTX.

W badaniu Dogra i wsp., które obejmowało pacjentów z ciężką łuszczycą, MTX podawano w dawce 0,3 mg/kg/tydzień (maksymalnie 25 mg/tydzień) przez 12 tygodni lub do osiągnięcia PASI90. Średnie różnice w PASI po 12-tygodniowym leczeniu nie różniły się istotnie w obu grupach (14,2 ± 3,1 versus 13,1 ± 2,9 odpowiednio dla pacjentów leczonych podskórnym i doustnym MTX, p = 0,6). Jednakże mediana procentowej zmiany PASI w porównaniu do wartości wyjściowej była znacząco wyższa u pacjentów otrzymujących podskórny MTX (p = 0,01), a mediana czasu do osiągnięcia PASI90 była znacznie krótsza (8 ± 2 tygodnie versus 10 ± 3 tygodnie, p < 0,001), co również wskazuje na szybszą odpowiedź przy podskórnym MTX.

Jak wygląda sytuacja w praktyce klinicznej? Badanie rzeczywistej praktyki przeprowadzone przez Reich i wsp. objęło 206 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą z niemieckiego rejestru PsoBest, spośród których 49 otrzymywało doustny, a 157 podskórny MTX. Po 12 tygodniach leczenia znacznie większa liczba pacjentów osiągnęła PASI50 lub PASI < 5 w grupie podskórnej w porównaniu z grupą doustną (PASI50: 80,9% vs 65,3%, p < 0,05; PASI < 5: 63,1% vs 44,9%, p < 0,05). Nie było istotnej różnicy między grupami w 52. tygodniu, chociaż więcej pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną w grupie podskórnej. Nie stwierdzono istotnych różnic dla PASI90 i PASI < 3.

Warto również wspomnieć o badaniu Tournier i wsp., które objęło 256 pacjentów z łuszczycą, z których 212 było leczonych doustnym, a 44 podskórnym MTX. W tym badaniu nie stwierdzono różnicy w liczbie pacjentów osiągających PASI75 między grupami po 12-16 tygodniach leczenia (p = 0,11).

Badanie Drach i wsp. objęło 66 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą ze Swiss Dermatology Network for Targeted Therapies (SDNTT), którzy rozpoczynali leczenie podskórnym MTX. Po 12 tygodniach leczenia, PASI75 i PASI100 osiągnęło odpowiednio 18% i 6% pacjentów. Wyniki te pokazują, że skuteczność podskórnego MTX w warunkach rzeczywistych może być niższa niż w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Czy metoda podania wpływa na profil bezpieczeństwa MTX?

Czy droga podania wpływa na profil bezpieczeństwa leku? W badaniu Attwa i wsp. nie stwierdzono istotnej różnicy w zmęczeniu między pacjentami otrzymującymi doustny lub podskórny MTX (42,9% vs 28,6%), bez zmian w morfologii krwi ani testach funkcji nerek. Jednakże wielu pacjentów zgłaszało dolegliwości żołądkowo-jelitowe wśród tych otrzymujących doustny MTX (71,4% vs 14,3%). Dodatkowo odnotowano trzy przypadki (21,3%) podwyższonych enzymów wątrobowych w grupie doustnej w porównaniu do tylko jednego przypadku (7,1%) w grupie podskórnej.

W badaniu Choonhakarn i wsp. wykazano, że częstość działań niepożądanych nie różniła się istotnie między pacjentami otrzymującymi podskórny lub doustny MTX. Najczęstszym działaniem niepożądanym w grupie podskórnej było podwyższenie enzymów wątrobowych, głównie wykrywane po 12. tygodniu. Anoreksja i nudności stanowiły większość zdarzeń żołądkowo-jelitowych u pacjentów w grupie doustnego MTX.

W badaniu Dogra i wsp. na koniec 12-tygodniowego leczenia częstość występowania działań niepożądanych była porównywalna między dwiema grupami (42% dla grupy doustnej i 38% dla grupy podskórnej). Jednakże częstość działań niepożądanych żołądkowo-jelitowych, w tym nudności lub wymiotów, biegunki i anoreksji, była wyższa w grupie otrzymującej doustny MTX (62%) w porównaniu z grupą podskórną (40%).

W badaniu Reich i wsp. głównymi czynnikami prowadzącymi do przerwania leczenia MTX w ciągu 52-tygodniowego okresu monitorowania były obawy dotyczące bezpieczeństwa, odnotowane w 8 z 49 przypadków (16,3%) dla doustnego MTX i 7 z 157 przypadków (4,5%) dla podskórnego MTX. Jednakże nie podano szczegółowych informacji dotyczących obaw związanych z bezpieczeństwem w tych poszczególnych przypadkach.

Czy droga podania MTX wpływa na aspekty praktyczne i ekonomiczne?

Istotnym problemem związanym z doustnym leczeniem MTX jest również ryzyko przedawkowania z powodu błędów w przyjmowaniu leku. Kilka opisów przypadków udokumentowało poważne konsekwencje przedawkowania doustnego MTX, w tym wykwity pęcherzowe, a w skrajnych przypadkach śmiertelne zatrucie. Te doniesienia podkreślają potencjalne ryzyko związane z cotygodniowym dawkowaniem doustnym, w szczególności ryzyko przypadkowego przedawkowania. Jednak ponieważ te ustalenia opierają się wyłącznie na opisach przypadków – z natury o niskim poziomie dowodów – zakres, w jakim doustny MTX stanowi wyższe ryzyko przedawkowania, pozostaje niepewny.

Czy droga podania wpływa na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów? Przestrzeganie zaleceń dotyczących podskórnego MTX oceniono w wieloośrodkowej retrospektywnej analizie rejestru przewlekłej łuszczycy plackowatej. Spośród 103 pacjentów początkowo leczonych, 83 (81%) kontynuowało leczenie przez 6 miesięcy, co wskazuje na wysokie przestrzeganie zaleceń niezależnie od ciężkości łuszczycy i ogólnych wyników zdrowotnych. Głównym powodem przerwania leczenia było dobrowolne wycofanie się z powodu poprawy objawów u ośmiu pacjentów (40%), bez zgłoszonych działań niepożądanych. Inne powody obejmowały brak skuteczności (5 pacjentów), działania niepożądane (1 pacjent), koszty leków (1 pacjent) i planowaną operację (1 pacjent).

Badanie Ozkok Akbulut i wsp. obejmowało 649 pacjentów z łuszczycą leczonych doustnie (337 pacjentów, 51,9%) lub podskórnie (312 pacjentów, 48,1%). Wieloczynnikowe analizy regresji Coxa nie wykazały związku między drogą podania a ogólnym przeżyciem leku, czyli długością czasu od rozpoczęcia do przerwania stosowania leku. Natomiast badanie Hollywood i wsp. wykazało, że zmiana z doustnego na podskórny MTX wydłużyła przeżycie leku średnio o 1,4 roku.

Z perspektywy ekonomicznej, ceny MTX na świecie różnią się w zależności od kraju, formulacji (np. tabletki, preparaty do wstrzykiwań) i systemu opieki zdrowotnej. Na przykład w Irlandii doustny i podskórny MTX kosztują odpowiednio mniej niż 1% i 10% ceny najtańszego leku biologicznego. We Francji roczny koszt doustnego MTX wynosi około 84 EUR, podczas gdy podskórny MTX kosztuje około 1080 EUR rocznie, co czyni go 12 razy droższym od doustnego MTX.

Co zatem wybieramy w praktyce klinicznej?

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej można wyciągnąć z tych badań? Obecnie brakuje prospektywnych, wielkoskalowych, wieloośrodkowych badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności podskórnego versus doustnego MTX, a także satysfakcji pacjentów i przestrzegania zaleceń leczenia. Jedno z trzech randomizowanych badań klinicznych porównujących doustny i podskórny MTX wykazało znacząco wyższą odpowiedź kliniczną u pacjentów otrzymujących podskórny MTX w porównaniu z doustnym MTX po 12 tygodniach leczenia. Drugie badanie nie wykazało istotnej różnicy między grupami, chociaż liczba pacjentów osiągających odpowiedź kliniczną była liczbowo wyższa w grupie podskórnej po 16 i 32 tygodniach. Trzecie badanie nie osiągnęło swojego pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była istotna różnica w zmianach PASI po 12-tygodniowym leczeniu między dwiema grupami, ale nadal wykazało znacząco wyższy medianę procentowej zmiany PASI u pacjentów otrzymujących podskórny MTX.

Co więcej, w dwóch ostatnich badaniach klinicznych odpowiedź na leczenie była szybsza u pacjentów otrzymujących podskórny MTX. Te ustalenia sugerują szybszą i większą odpowiedź kliniczną przy podskórnym MTX. Warto zauważyć, że w reumatoidalnym zapaleniu stawów podskórny MTX był związany z wyższą biodostępnością, lepszą skutecznością kliniczną i lepszym utrzymaniem leczenia w porównaniu z podawaniem doustnym, szczególnie u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na drogę doustną. Podobne trendy zaobserwowano w innych chorobach zapalnych, takich jak młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i zapalne choroby jelit, gdzie podawanie podskórne może poprawić wyniki leczenia.

W odniesieniu do dolegliwości żołądkowo-jelitowych, podskórny MTX wydaje się mieć profil bezpieczeństwa co najmniej porównywalny, jeśli nie lepszy niż doustny MTX. Dlatego można go uznać za alternatywę łagodzącą dyskomfort żołądkowo-jelitowy często związany z doustnym MTX. Niemniej jednak podskórna droga podania wiąże się również z pewnymi potencjalnymi wyzwaniami, w tym lękiem pacjentów przed igłami i trudnościami z pobieraniem i podawaniem dokładnej dawki leku za pomocą fiolki, igły i strzykawki. W liście do redakcji zgłoszono lokalną reakcję zapalną w miejscach podskórnego wstrzyknięcia MTX podczas leczenia fototerapią u czterech pacjentów.

Należy zatem dalej badać stosowanie podskórnego MTX w przyszłych badaniach klinicznych i badaniach rzeczywistych, aby dostarczyć solidnych dowodów na jego wyższość. Podskórny MTX może być preferowany w stosunku do doustnego MTX w odniesieniu do wchłaniania jelitowego i biodostępności, skuteczności i dolegliwości żołądkowo-jelitowych. Warto również wspomnieć, że podskórny MTX i fototerapia były jedynymi metodami leczenia łuszczycy stosowanymi w Rumunii w ostatnich miesiącach z powodu niedostępności innych konwencjonalnych terapii systemowych.

Pomimo skąpości i heterogeniczności literatury, dostępne dane sugerują, że podskórny MTX może przezwyciężyć niektóre ograniczenia drogi doustnej w zakresie wchłaniania jelitowego, biodostępności i bezpieczeństwa. Podskórna aplikacja może również prowadzić do szybszej odpowiedzi w porównaniu z drogą doustną. Podobnie, podskórny MTX może skutkować lepszym przestrzeganiem zaleceń terapii przez pacjentów, a także wyższą satysfakcją pacjentów. Czy te korzyści równoważą wyższy koszt i potencjalnie większą trudność w samodzielnym podawaniu leku? To pytanie pozostaje otwarte i wymaga indywidualnego podejścia do każdego pacjenta.

Podsumowując, MTX jest uważany za ogólnie bezpieczny i skuteczny lek przeciwłuszczycowy, a podskórna aplikacja może być związana z kilkoma zaletami w porównaniu do podawania doustnego. Kluczowe jest jednak indywidualne dostosowanie terapii do potrzeb i preferencji pacjenta, biorąc pod uwagę zarówno aspekty kliniczne, jak i praktyczne oraz ekonomiczne.

Podsumowanie

Metotreksat (MTX) jest kluczowym lekiem w terapii systemowej łuszczycy, choroby dotykającej 2-3% populacji światowej. Badania porównujące podskórną i doustną drogę podania MTX wskazują na pewne zalety formy podskórnej, w tym lepszą biodostępność i szybszą odpowiedź kliniczną. Forma podskórna wykazuje również mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z formą doustną. Randomizowane badania kliniczne sugerują wyższą skuteczność podskórnego MTX, choć nie wszystkie wykazały istotne statystycznie różnice. Pod względem bezpieczeństwa, profil podskórnego MTX jest co najmniej porównywalny z doustnym, a w niektórych aspektach korzystniejszy. Koszty terapii podskórnej są jednak znacząco wyższe – nawet 12-krotnie w porównaniu z formą doustną. Mimo potencjalnych zalet formy podskórnej, wybór drogi podania powinien być zindywidualizowany, uwzględniając preferencje pacjenta, aspekty praktyczne i ekonomiczne.