Metotreksat w leczeniu łuszczycy nie wpływa na męską płodność

Czy metotreksat to bezpieczna opcja dla męskiej płodności?

Metotreksat w leczeniu łuszczycy nie wpływa negatywnie na parametry nasienia u mężczyzn – wykazało prospektywne badanie kohortowe opublikowane w najnowszej literaturze naukowej. Badanie to ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wypełnia lukę w wiedzy na temat bezpieczeństwa stosowania tego powszechnie używanego leku immunosupresyjnego w kontekście zdrowia reprodukcyjnego mężczyzn.

Łuszczyca to przewlekła choroba immunozależna o wielonarządowym charakterze, dotykająca nie tylko skóry, ale także stawów i innych komponentów systemowych. Choroba ta wiąże się z licznymi schorzeniami współistniejącymi, takimi jak łuszczycowe zapalenie stawów, zaburzenia psychiczne (depresja, lęk), choroby sercowo-naczyniowe (choroba wieńcowa, nadciśnienie) oraz dysfunkcje wątroby (niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby). Najczęstszym podtypem klinicznym jest łuszczyca plackowata, charakteryzująca się dobrze odgraniczonymi, łososiowo-różowymi blaszkami pokrytymi srebrzystobiałymi łuskami. Zmiany występują zazwyczaj symetrycznie na powierzchniach wyprostnych, szczególnie na łokciach, kolanach, tułowiu i skórze głowy. Przy usuwaniu łusek mogą pojawić się punkty krwawienia, co stanowi charakterystyczny objaw Auspitza.

Łuszczyca dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety, przy czym u kobiet oraz osób z historią rodzinną choroby często manifestuje się wcześniej. Globalnie choroba ta dotyka około 60 milionów osób, a jej częstość występowania waha się od 0,05% w Tajwanie do 1,88% w Australii. Wyższą częstość występowania obserwuje się w krajach o wysokim dochodzie; na przykład w Wielkiej Brytanii łuszczyca dotyka około 1,52% populacji ogólnej i jest częstsza wśród osób starszych.

Patogeneza łuszczycy jest wieloczynnikowa, przy czym genetyka jest głównym czynnikiem, szczególnie u osób z wczesnym początkiem łuszczycy plackowatej. Potwierdzają to badania bliźniąt, badania rodzinne i wielkoskalowe analizy populacyjne, które szacują dziedziczność między 60% a 90%. Liczne geny podatności zostały powiązane z patogenezą łuszczycy, w tym te zaangażowane w przetwarzanie antygenów (np. HLA-C, ERAP1), sygnalizację NF-κB (np. TNIP1), odpowiedź interferonu typu I (np. RNF113, IFIH1), oś immunologiczną IL-23/Th17 (np. IL23R, IL12B, TYK2) oraz utrzymanie bariery skórnej (np. LCE3). Te powiązania genetyczne wskazują na wieloaspektowy mechanizm immunologiczny, w którym dysregulacja limfocytów T, komórek dendrytycznych i keratynocytów, szczególnie poprzez sygnalizację IL-23/Th17, odgrywa centralną rolę w napędzaniu stanu zapalnego, aktywacji immunologicznej i hiperproliferacji keratynocytów.

Jak przebiega badanie wpływu metotreksatu na parametry nasienia?

Metotreksat pozostaje jednym z najczęściej przepisywanych leków systemowych w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy oraz łuszczycowego zapalenia stawów na całym świecie. Jako konwencjonalny lek modyfikujący przebieg choroby (cDMARD), metotreksat jest zwykle podawany doustnie lub pozajelitowo (podskórnie lub domięśniowo) w średniej dawce początkowej 10-15 mg tygodniowo. Mimo długotrwałego stosowania metotreksatu w leczeniu chorób zapalnych o podłożu immunologicznym, jego wpływ na męskie zdrowie reprodukcyjne pozostawał niedostatecznie zbadany.

W omawianym badaniu wzięło udział 31 mężczyzn z łuszczycą w wieku 18-50 lat (średnia wieku 34,84 ± 9,78 lat), którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii przez okres trzech miesięcy. Próbki nasienia pobierano bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem oraz po trzech miesiącach terapii. Dawkowanie metotreksatu wahało się od 7,5 do 25 mg raz w tygodniu, ze średnią dawką 15 mg/tydzień. Wszystkim uczestnikom rutynowo podawano suplementację kwasu foliowego (5 mg/tydzień) w trakcie leczenia. Parametry nasienia oceniano zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia z 2010 roku.

Przed rozpoczęciem terapii metotreksatem, u uczestników badania oceniono nasilenie łuszczycy za pomocą wskaźnika PASI (Psoriasis Area and Severity Index), który ocenia rumień, łuszczenie i grubość zmian, dostosowane do zajętej powierzchni ciała. Średni wynik PASI uczestników przed leczeniem metotreksatem wynosił 16, z zakresem od 10 do 25, co wskazuje na umiarkowane do ciężkiego nasilenie choroby.

Wyniki badania nie wykazały statystycznie istotnych zmian w kluczowych parametrach nasienia po trzymiesięcznej terapii metotreksatem. Objętość nasienia nieznacznie wzrosła z 3,01 ± 1,61 mL przed leczeniem do 3,12 ± 0,88 mL po leczeniu (p = 0,702). Co więcej, odsetek pacjentów z nieprawidłową objętością nasienia (hipospermia lub hiperspermia) zmniejszył się z 19,4% do 9,7% po leczeniu. Wartość pH nasienia pozostała praktycznie niezmieniona (7,57 ± 0,11 vs 7,56 ± 0,096; p = 0,305), a wszyscy uczestnicy (100%) utrzymali wartości pH w prawidłowym zakresie referencyjnym.

Całkowita ruchliwość plemników wykazała niewielki, nieistotny statystycznie spadek z 46,61 ± 20,97% przed leczeniem do 46,01 ± 21,14% po leczeniu (p = 0,880). Odsetek pacjentów z nieprawidłową ruchliwością wzrósł z 35,5% do 41,9%, natomiast odsetek z prawidłową ruchliwością zmniejszył się z 64,5% do 58,1%. Koncentracja plemników wykazała tendencję wzrostową z 50,21 ± 21,75 ×10⁶/mL przed terapią do 61,20 ± 29,56 ×10⁶/mL po jej zakończeniu, choć różnica ta nie osiągnęła progu istotności statystycznej (p = 0,051). Co istotne, odsetek pacjentów z nieprawidłową koncentracją plemników zmniejszył się z 3,2% do 0% po leczeniu. Morfologia plemników również pozostała stabilna (19,26 ± 9,99% vs 19,49 ± 11,90%; p = 0,866), a wszyscy uczestnicy utrzymali wartości morfologii w normalnym zakresie.

Liczba leukocytów w nasieniu, mierzona jako wskaźnik potencjalnego subklinicznego stanu zapalnego lub infekcji, wykazała niewielki, nieistotny statystycznie spadek z 2,94 ± 2,29 do 2,80 ± 2,28 po leczeniu (p = 0,780). Warto zauważyć, że odsetek pacjentów z nieprawidłową liczbą leukocytów nieznacznie wzrósł z 93,5% do 96,8% po leczeniu.

Jak interpretować wyniki i ich kliniczne implikacje?

Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami naukowymi. Pérez-García i wsp. w swojej metaanalizie i prospektywnym badaniu kohortowym nie zaobserwowali istotnych różnic w objętości nasienia, koncentracji plemników czy ruchliwości między pacjentami nieleczonymi metotreksatem a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, jak również u osób przewlekle stosujących metotreksat. El Behery i wsp. badając 26 pacjentów z łuszczycą również nie stwierdzili istotnych zmian w liczbie plemników, morfologii czy ruchliwości po 70 dniach doustnego podawania metotreksatu w dawce 25 mg/tydzień.

W przeciwieństwie do tych ustaleń, Van Scott i Reinertson odnotowali znaczne zmniejszenie liczby plemników (spermatogenezy) dwa tygodnie po pojedynczej dożylnej dawce metotreksatu u dwóch pacjentów z łuszczycą. Ta rozbieżność sugeruje, że droga podania i intensywność dawkowania mogą odgrywać kluczową rolę w wpływaniu na wyniki reprodukcyjne.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym stosunkowo małą liczebność próby, brak grupy kontrolnej oraz krótki okres obserwacji. Nie przeprowadzono również profilowania hormonalnego ani nie oceniono długoterminowych wyników dotyczących płodności, takich jak wskaźniki poczęcia czy wyniki ciąży. Nie wykonano także funkcjonalnych testów nasienia, w tym indeksu fragmentacji DNA czy markerów stresu oksydacyjnego, które mogłyby dostarczyć głębszego wglądu w subkliniczne zmiany reprodukcyjne.

Mimo tych ograniczeń, wyniki badania sugerują, że metotreksat jest względnie bezpieczną opcją terapeutyczną bez istotnych statystycznie niekorzystnych efektów na jakość nasienia u mężczyzn z łuszczycą w wieku reprodukcyjnym. W praktyce klinicznej oznacza to, że metotreksat może być rozważany jako skuteczna metoda leczenia dla mężczyzn z łuszczycą planujących ojcostwo. Przy odpowiednim poradnictwie przed leczeniem i rutynowym monitorowaniu zdrowia reprodukcyjnego, metotreksat może być przepisywany bez istotnych obaw dotyczących jego wpływu na męską płodność.

Przyszłe badania powinny uwzględniać większe, kontrolowane kohorty z wydłużonym okresem obserwacji i kompleksową oceną endokrynologiczną, aby potwierdzić i rozszerzyć te wstępne ustalenia. Szczególnie wartościowe byłyby wieloośrodkowe badania współpracujące, które mogłyby zwiększyć moc statystyczną, różnorodność pacjentów i szerszą trafność zewnętrzną uzyskanych wyników.

Podsumowanie

Prospektywne badanie kohortowe przeprowadzone na grupie 31 mężczyzn z łuszczycą w wieku 18-50 lat wykazało, że trzymiesięczna terapia metotreksatem nie wpływa negatywnie na parametry nasienia. Pacjenci otrzymywali średnio 15 mg metotreksatu tygodniowo wraz z suplementacją kwasu foliowego. Analiza kluczowych parametrów nasienia, w tym objętości, pH, ruchliwości plemników, ich koncentracji i morfologii, nie wykazała statystycznie istotnych zmian po okresie leczenia. Co więcej, zaobserwowano pozytywne tendencje w niektórych parametrach, takie jak zmniejszenie odsetka pacjentów z nieprawidłową objętością nasienia oraz całkowite wyeliminowanie przypadków nieprawidłowej koncentracji plemników. Wyniki te sugerują, że metotreksat może być bezpieczną opcją terapeutyczną dla mężczyzn z łuszczycą w wieku reprodukcyjnym, choć konieczne są dalsze badania na większych grupach pacjentów z dłuższym okresem obserwacji.