Metotreksat w IGM: krótsze leczenie i mniej nawrotów – dane z badania

Czy wczesne włączenie metotreksatu zmienia przebieg IGM?

Idiopatyczne ziarniniakowate zapalenie sutka (IGM) pozostaje wyzwaniem terapeutycznym ze względu na niejasną etiologię, wysoką częstość nawrotów i niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie. Badanie kohortowe z Mazandaran University of Medical Sciences wykazało, że wczesne dodanie niskodawkowego metotreksatu do terapii kortykosteroidowej istotnie skraca czas leczenia i wydłuża okres remisji u pacjentek z umiarkowaną do ciężkiej postacią choroby. Analiza objęła 200 kobiet obserwowanych średnio przez 34 miesiące, porównując skuteczność i bezpieczeństwo dwóch strategii terapeutycznych.

Dlaczego IGM wymaga nowych strategii leczenia?

IGM to przewlekła, niezakaźna choroba zapalna sutka o prawdopodobnej etiologii autoimmunologicznej, dotykająca głównie kobiety w wieku rozrodczym. Mimo stosowania antybiotyków, kortykosteroidów i interwencji chirurgicznych, pacjentki często doświadczają nawrotów choroby oraz cierpią z powodu działań niepożądanych związanych z długotrwałym stosowaniem wysokich dawek kortykosteroidów. Tradycyjnie metotreksat i azatiopryna są rezerwowane jako terapia trzeciej linii – dla pacjentek opornych na leczenie lub nietolerujących kortykosteroidów.

Brak standaryzowanego protokołu terapeutycznego wynika z niewyjaśnionej patogenezy choroby. Czynniki ryzyka obejmują stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, hiperprolaktynemię i karmienie piersią, które mogą inicjować i podtrzymywać stan zapalny w przewodach mlecznych. Obraz kliniczny IGM jest zróżnicowany – od łagodnych, zlokalizowanych zmian po rozległe zajęcie wielu kwadrantów sutka z tworzeniem przetok i owrzodzeń.

Jak przeprowadzono badanie i kogo objęło?

Retrospektywne badanie kohortowe objęło 200 kobiet z histopatologicznie potwierdzonym IGM, diagnozowanych i leczonych między styczniem 2018 a grudniem 2024 roku. Wszystkie pacjentki miały co najmniej 18 lat, bez wywiadu nowotworowego, urazowego lub infekcyjnego zapalenia sutka. Rozpoznanie ustalano na podstawie badania klinicznego, USG piersi i biopsji gruboigłowej interpretowanej przez doświadczonych patologów.

Pacjentki podzielono retrospektywnie na dwie grupy na podstawie zastosowanej przez lekarzy prowadzących strategii terapeutycznej. Grupa A (n=99) otrzymywała wysokodawkowy prednizolon (1 mg/kg mc./dobę) z drenażem ropni. Grupa B (n=101) była leczona niskodawkowym prednizolonem (10 mg/dobę) w połączeniu z metotreksatem w dawce początkowej 10 mg tygodniowo (zwiększanej do 15 mg w zależności od odpowiedzi) oraz kwasem foliowym. Decyzje terapeutyczne były podejmowane przez lekarzy prowadzących w ramach rutynowej opieki klinicznej, bez interwencji zespołu badawczego.

Około 70% pacjentek w obu grupach prezentowało ciężką postać choroby z zajęciem ponad 25% tkanki gruczołu piersiowego. Średni wiek wynosił 33 lata, większość miała wywiad ciąży i laktacji. Grupy nie różniły się istotnie pod względem charakterystyki demograficznej, BMI, rozległości choroby czy współistniejących schorzeń autoimmunologicznych.

Jak metotreksat wpłynął na czas leczenia i nawroty?

Średni czas leczenia był istotnie krótszy w grupie B – wynosił 11,56 ± 2,15 miesiąca w porównaniu z 14,86 ± 3,42 miesiąca w grupie A (p<0,001). Po zakończeniu terapii pacjentki były obserwowane średnio przez 35,97 ± 6,96 miesiąca (grupa B) oraz 20,00 ± 7,02 miesiąca (grupa A).

Nawrót choroby wystąpił u 4,9% pacjentek w grupie B w porównaniu z 23,2% w grupie A (p=0,057 – graniczna istotność statystyczna). Co istotne, średni czas do nawrotu był znacząco dłuższy w grupie leczonej metotreksatem: 34,46 ± 6,50 vs 16,96 ± 5,34 miesiąca (p<0,001). Po standaryzacji wskaźnika nawrotów według czasu obserwacji, grupa A wykazywała częstość 1,16 na 100 osobomiesięcy, podczas gdy grupa B tylko 0,36 na 100 osobomiesięcy (p=0,002).

Analiza Kaplana-Meiera potwierdziła istotnie dłuższy czas wolny od nawrotu u pacjentek otrzymujących połączenie metotreksatu z niskodawkowym prednizolonem. „Nasze wyniki sugerują, że wczesne zastosowanie metotreksatu może znacząco poprawić długoterminową kontrolę choroby” – podkreślają autorzy badania.

Czy metotreksat jest bezpieczniejszy od wysokich dawek kortykosteroidów?

Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 23,8% pacjentek w grupie B w porównaniu z 51,5% w grupie A (p<0,001) – różnica niemal dwukrotna. W grupie otrzymującej wysokie dawki prednizolonu najczęstsze były: hiperglikemia (43% vs 10%), zapalenie błony śluzowej żołądka (56% vs 13%), przyrost masy ciała (69% vs 7%), bóle kostne (48% vs 6%) oraz twarz księżycowata (78% vs 0%).

Poważne działania niepożądane metotreksatu – mielosupresja, hepatotoksyczność, wzrost kreatyniny czy utrata włosów – nie zostały zaobserwowane u żadnej z pacjentek otrzymujących ten lek. W pojedynczych przypadkach wystąpiły nudności po podaniu dożylnym metotreksatu, kontrolowane lekami przeciwwymiotnymi. Młody wiek większości pacjentek i suplementacja kwasem foliowym prawdopodobnie przyczyniły się do dobrej tolerancji terapii.

Które czynniki wpływają na ryzyko nawrotu IGM?

W analizie regresji logistycznej nie wykazano istotnego związku między nawrotem choroby a BMI, stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, paleniem papierosów, rozległością zmian, jednostronnym lub obustronnym zajęciem sutka ani wywiadem chorób autoimmunologicznych. Leczenie metotreksatem z niskodawkowym prednizolonem wiązało się z niższym ryzykiem nawrotu (OR=0,488, 95% CI 0,231-1,029), jednak związek ten nie osiągnął konwencjonalnego progu istotności statystycznej w modelu enter.

W modelu regresji krokowej wstecz typ leczenia wykazywał graniczną istotność (p=0,05). Autorzy interpretują te wyniki jako trend w kierunku poprawy wyników w grupie leczonej metotreksatem, wymagający potwierdzenia w większych badaniach prospektywnych. Ograniczona liczba zdarzeń nawrotu (łącznie 28 przypadków) oraz relatywnie krótki okres obserwacji części pacjentek prawdopodobnie zmniejszyły moc statystyczną do wykrycia istotnych różnic.

Jak te wyniki odnoszą się do wcześniejszych doniesień?

Wcześniejsze badania wskazywały na potencjalne korzyści z zastosowania metotreksatu w IGM. W jednym z nich metotreksat u 28 pacjentek zapewnił najwyższy wskaźnik remisji z częstością nawrotów tylko 13,2%. Inna praca wykazała trwałą remisję u 80% pacjentek leczonych metotreksatem, 42% otrzymujących wyłącznie kortykosteroidy i 66% po leczeniu chirurgicznym z kortykosteroidami.

Przegląd systematyczny Sarmadiana i wsp. potwierdził zróżnicowane wskaźniki nawrotów w zależności od metody leczenia: 65% po samym drenażu, 11% po steroidach z antybiotykami, 23% po resekcji chirurgicznej ze steroidami i 13% po metotreksacie. Najniższy odsetek nawrotów obserwowano przy połączeniu metotreksatu z kortykosteroidami – co zgodne jest z wynikami omawianego badania.

Badanie Kazema Senola i wsp. również potwierdziło niższe wskaźniki nawrotów przy zastosowaniu niskodawkowych kortykosteroidów z metotreksatem w porównaniu z monoterapią steroidową, chirurgią czy połączeniem steroidów z azatiopryną. Schmajuk i wsp. wykazali skuteczność monoterapii metotreksatem w umiarkowanych dawkach, choć zalecali dalsze badania nad optymalnym dawkowaniem i czasem trwania leczenia.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki?

Wyniki badania sugerują, że wczesne włączenie niskodawkowego metotreksatu do terapii kortykosteroidowej może być korzystniejsze niż tradycyjne podejście zakładające stosowanie metotreksatu jako leczenia trzeciej linii. Strategia ta jest szczególnie uzasadniona u pacjentek z rozległą chorobą (zajęcie >25% tkanki sutka) oraz u tych, które nie akceptują ryzyka działań niepożądanych wysokodawkowych kortykosteroidów.

Korzyści kliniczne obejmują: skrócenie czasu leczenia o około 3 miesiące, trzykrotną redukcję standaryzowanego wskaźnika nawrotów oraz dwukrotnie niższą częstość działań niepożądanych. U pacjentek, które doświadczyły nawrotu, czas do ponownego pojawienia się objawów był znacząco dłuższy w grupie otrzymującej metotreksat (ponad 34 miesiące vs niecałe 17 miesięcy).

Wdrożenie tej strategii wymaga jednak systematycznego monitorowania parametrów laboratoryjnych co 3 miesiące (morfologia, enzymy wątrobowe, funkcja nerek, glikemia) oraz edukacji pacjentek na temat możliwych działań niepożądanych. W praktyce większość młodych pacjentek dobrze tolerowała terapię przy odpowiedniej suplementacji kwasem foliowym.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Głównym ograniczeniem jest retrospektywny, jednoośrodkowy charakter badania, co zmniejsza możliwość uogólnienia wyników na szerszą populację. Decyzje terapeutyczne były podejmowane przez lekarzy prowadzących w ramach rutynowej opieki, a nie według z góry ustalonego protokołu randomizacji, co mogło wprowadzić nieujawnione czynniki wpływające na wybór leczenia.

Relatywnie niewielka liczba zdarzeń nawrotu (28 przypadków) oraz fakt, że wiele pacjentek pozostawało w obserwacji bez nawrotu do końca badania, ograniczyły moc statystyczną do wykrycia istotnych różnic w surowym wskaźniku nawrotów (p=0,057). Krzywa Kaplana-Meiera nie osiągnęła punktu mediany przeżycia, co dodatkowo utrudnia interpretację długoterminowych wyników.

Różnice w czasie obserwacji między grupami (36 vs 20 miesięcy) mogły wpłynąć na wykrywanie nawrotów, choć standaryzacja wskaźników według czasu obserwacji częściowo niweluje to ograniczenie. Autorzy podkreślają potrzebę wieloośrodkowych badań prospektywnych z randomizacją i dłuższym okresem obserwacji dla potwierdzenia tych wstępnych obserwacji.

Czy warto zmienić obecne podejście do leczenia IGM?

Badanie dostarcza przekonujących dowodów, że wczesne włączenie niskodawkowego metotreksatu z kortykosteroidami w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej postaci IGM może istotnie poprawić wyniki terapeutyczne. Strategia ta skraca czas leczenia, wydłuża okres remisji i zmniejsza częstość działań niepożądanych w porównaniu z tradycyjnym podejściem opartym na wysokich dawkach kortykosteroidów.

Szczególnie istotne jest trzykrotne zmniejszenie standaryzowanego wskaźnika nawrotów oraz dwukrotna redukcja częstości powikłań związanych z leczeniem. U pacjentek, które doświadczyły nawrotu, czas do ponownego pojawienia się objawów był znacząco dłuższy w grupie otrzymującej metotreksat, co sugeruje trwalszą kontrolę choroby.

Mimo ograniczeń wynikających z retrospektywnego charakteru badania, wyniki wspierają rozważenie wcześniejszego – już w pierwszej linii – zastosowania metotreksatu u pacjentek z rozległą postacią IGM, zwłaszcza tych obawiających się działań niepożądanych wysokodawkowych kortykosteroidów. Konieczne są jednak większe, wieloośrodkowe badania prospektywne z randomizacją dla ostatecznego potwierdzenia tych obiecujących obserwacji i optymalizacji schematu dawkowania.