Metotreksat – analiza działań niepożądanych i profilu bezpieczeństwa

Czym jest metotreksat i jak działa?

Metotreksat (MTX) jest szeroko stosowanym antymetabolitem w praktyce klinicznej, który wywiera swoje działanie przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i przeciwzapalne głównie poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianowej (DHFR). Jako analog kwasu foliowego, MTX kompetycyjnie hamuje aktywność DHFR, zmniejszając syntezę tetrahydrofolianu (THF), który jest niezbędnym koenzymem w procesach syntezy, naprawy i metylacji DNA, odgrywającym kluczową rolę w syntezie pirymidyn i puryn. Hamując tworzenie THF, MTX zmniejsza zdolność komórki do syntezy nukleotydów, ostatecznie blokując proliferację komórek. Ponadto MTX może wpływać na metabolizm homocysteiny wewnątrz komórek, indukować stres oksydacyjny i prowadzić do apoptozy. Jego działanie przeciwnowotworowe wynika głównie z tego mechanizmu, który hamuje proliferację komórek nowotworowych, jednocześnie lecząc choroby układu immunologicznego, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, poprzez działanie immunosupresyjne.

Obecnie stosowanie MTX w leczeniu różnych chorób weszło w bardziej wyrafinowany i spersonalizowany etap leczenia. W terapii nowotworów, szczególnie w leczeniu ostrej białaczki i chłoniaka, dostosowanie dawki i strategie terapii skojarzonej dla MTX stopniowo zmierzają w kierunku medycyny precyzyjnej. Monitorując ekspresję genu DHFR pacjentów i produkty metaboliczne (takie jak 7-OH-MTX), klinicyści mogą opracować spersonalizowane plany leczenia dla każdego pacjenta, poprawiając w ten sposób skuteczność leczenia i minimalizując niepotrzebne skutki uboczne. W leczeniu chorób reumatycznych i immunologicznych, MTX, jako jedno z podstawowych leków w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, optymalizuje efekty terapeutyczne nie tylko poprzez tradycyjne dostosowanie dawki leku, ale również poprzez monitorowanie bezpieczeństwa. Od czasu zatwierdzenia MTX przez amerykańską FDA w 1953 roku, jego zastosowania rozszerzyły się na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej, raka piersi, ciężkiej łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów. Sukces MTX w leczeniu wielu chorób uczynił go niezbędnym zasobem w medycynie, poprawiając wyniki leczenia pacjentów i łagodząc obciążenie spowodowane postępem choroby. Jednak doniesienia o toksycznych skutkach ubocznych MTX są powszechne w praktyce klinicznej od 1958 roku. Dlatego zrozumienie profilu bezpieczeństwa MTX w praktyce klinicznej jest kluczowe. Zgodnie z informacjami o przepisywaniu, najczęstsze działania niepożądane obejmują wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, leukopenię, podwyższone transaminazy, anemię, nudności i inne objawy żołądkowo-jelitowe. Niniejsze badanie, wykorzystujące dane z systemu raportowania zdarzeń niepożądanych FDA (FAERS), dostarcza kompleksowej analizy rzeczywistego profilu bezpieczeństwa MTX, oferując cenne dowody dla pracowników służby zdrowia w zastosowaniu MTX.

Jakie metody badawcze zastosowano do analizy MTX?

Badanie to zebrało raporty o zdarzeniach niepożądanych (AE) dotyczące leku podejrzewanego jako główny (PS) z bazy danych FAERS, pozyskane między I kwartałem 2004 a IV kwartałem 2024 roku. Aby zapewnić specyficzność i dokładność, wyszukiwanie ograniczono do nazwy generycznej “MTX” i nazwy handlowej “Rheumatrex” jako głównych podejrzewanych leków. Ekstrakcja i czyszczenie danych zostały przeprowadzone przy użyciu R w wersji 4.4.2. Baza danych zawiera 22 249 476 raportów, które po deduplikacji dały 67 864 973 raportów danych związanych z lekami. Z tabeli DEMO surowych danych wyodrębniono pola PRIMARYID, CASEID i FDADT i odpowiednio je posortowano. W przypadku raportów o tym samym CASEID zachowano raport z najnowszą wartością FDADT. Jeśli raporty miały ten sam CASEID i FDA_DT, zachowywano raport z największą wartością PRIMARYID. Zdarzenia niepożądane (AE) zostały skategoryzowane zgodnie z preferowanymi terminami (PT) i klasyfikacją narządów i układów (SOC) przy użyciu wersji 27.0 Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych (MedDRA). Rysunek 1 przedstawia schemat blokowy uzyskiwania zdarzeń związanych z MTX z bazy danych FAERS.

Jako główną metodę wykrywania sygnałów wybrano Współczynnik Szans Raportowania (ROR) i zastosowano metodę pomiaru nierównowagi proporcji w tabeli czteropolowej do raportowania danych o niepożądanych reakcjach na MTX w porównaniu z innymi lekami (Tabela uzupełniająca 1). W badaniu wykorzystano kilka metod analizy dyskryminacyjnej, a Współczynnik Szans Raportowania (ROR) wykazał silną skuteczność we wczesnym wykrywaniu sygnałów. Metody takie jak ROR i Współczynnik Proporcjonalnego Raportowania (PRR) są szeroko stosowane do wykrywania sygnałów niepożądanych reakcji na leki. Dodatkowo zastosowano metody Bayesowskiej Sieci Propagacji Ufności (BCPNN) oraz metody Multi-item Gamma Poisson Shrinker (MGPS). Nawet w przypadkach mniejszej liczby raportów o niepożądanych reakcjach na leki, MGPS i BCPNN pozostają potężnymi narzędziami do wykrywania sygnałów. Cztery metody statystyczne, ROR, PRR, BCPNN i MGPS, zostały użyte w połączeniu ze wszystkimi czterema progami, aby zidentyfikować pozytywne sygnały, które spełniały kryteria (Tabela uzupełniająca 2).

Dodatkowo, aby zidentyfikować nieproporcjonalne sygnały związane z płcią po podaniu MTX, zastosowano wzór metody ROR. Na podstawie tabeli kontyngencji 2×2 obliczono wartość p przy użyciu testu chi-kwadrat (χ²). Przy użyciu pakietu R “ggplot2” (wersja 4.4.2) utworzono wykres typu volcano, z wartościami ROR przekształconymi logarytmicznie (log2) na osi x oraz przekształconymi logarytmicznie (log10) skorygowanymi wartościami p (P.adj, skorygowane przez FDR) na osi y. Gdy ROR > 1 i P.adj > 0,05, sugeruje to, że pacjentki płci żeńskiej częściej zgłaszają określone AE niż pacjenci płci męskiej. Z kolei, gdy ROR < 1 i P.adj < 0,05, wskazuje to, że pacjenci płci męskiej częściej zgłaszają określone AE niż pacjentki płci żeńskiej.

Jakie cechy mają zgłaszane działania niepożądane MTX?

W badaniu uwzględniono łącznie 130 818 raportów AE związanych z MTX. Tabela 1 przedstawia dane bazowe dla raportów AE związanych z MTX. Znacznie wyższy odsetek raportów pochodził od kobiet (83 928, 64,2%) w porównaniu do mężczyzn (38 348, 29,3%). W populacji raportującej działania niepożądane, najliczniejszą grupę stanowili dorośli w wieku 18-64,9 lat (55 577, 42,5%), a następnie osoby w wieku 65-85 lat (31 324, 23,9%). Zgodnie z wcześniejszymi stwierdzeniami, głównym wskazaniem do stosowania MTX było reumatoidalne zapalenie stawów (RA) (40 615, 31,0%), a ostra białaczka limfocytowa (4 398, 3,4%) była wskazaniem drugorzędnym. Według bazy danych FAERS, najczęściej zgłaszanym poważnym wynikiem było “Inne Terapeutyczne” (OT) (52 686, 40,3%), a następnie “Hospitalizacja” (HO) i “Zgon” (DE). Stany Zjednoczone (46 017, 35,2%) przodowały pod względem liczby raportów AE, a następnie Kanada (33 374, 25,5%) i Niemcy (9 244, 7,1%). Większość populacji raportującej (45 326, 34,6%) należała do kategorii MD (lekarz medycyny). Rysunek uzupełniający 1 pokazuje liczbę zgłoszonych przypadków w każdym roku od utworzenia FDA do czwartego kwartału 2024 roku. Liczba raportów związanych z działaniami niepożądanymi była najwyższa w 2019 roku (18 600 przypadków). Wśród leków towarzyszących (Tabela uzupełniająca 4), lekami o najwyższej częstości występowania były Prednizon (n=19 763), Enbrel (n=17 657) i Humira (n=15 194).

Rysunek 2 przedstawia proporcje 27 klas narządów i układów (SOC) związanych z MTX. Rysunek 3 pokazuje siłę sygnału MTX w różnych poziomach SOC w bazie danych FAERS. Najczęściej zgłaszaną kategorią były Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania [n = 106 183, ROR (95% CI) = 1,21 (1,21-1,22)], podczas gdy najsilniejszy sygnał stwierdzono w Zaburzeniach układu immunologicznego [n = 13 313, ROR (95% CI) = 2,35 (2,31-2,39)]. Kilka innych SOC wykazało solidną detekcję sygnału, w tym Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej [n = 56 421, ROR (95% CI) = 2,20 (2,18-2,22)], Zaburzenia krwi i układu limfatycznego [n = 18 030, ROR (95% CI) = 2,08 (2,05-2,11)], Zaburzenia wątrobowo-żółciowe [n = 9 661, ROR (95% CI) = 2,06 (2,02-2,11)] oraz Infekcje i zarażenia pasożytnicze [n = 44 157, ROR (95% CI) = 1,67 (1,65-1,68)]. Brak istotności statystycznej zaobserwowano, gdy dolna granica ROR (95% CI) była poniżej 1, na przykład w kategoriach takich jak Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia, Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej oraz Zaburzenia nerek i dróg moczowych.

Systematycznie skategoryzowano i uszeregowano wszystkie AE związane z MTX według częstości raportów. Rysunek 4 przedstawia liczbę raportów dla różnych Preferowanych Terminów (PT) związanych z MTX w bazie danych FAERS (top 50). Rysunek 5 pokazuje siłę sygnału tych PT wraz z odpowiadającymi im SOC (Rysunek 6). 10 najczęściej występujących PT obejmuje Nudności, Nietolerancję leku, Nadwrażliwość na lek, Bóle stawów, Ból, Zmęczenie, Pogorszenie stanu, Niepowodzenie leczenia, Biegunkę, Obrzęk stawów. Dodatkowo, wszystkie AE, które spełniały kryteria pozytywnego sygnału oraz ich odpowiadające SOC są udokumentowane w Tabeli uzupełniającej 3. Niektóre PT wymienione w etykiecie leku obejmują Nudności, Wymioty, Biegunkę, Owrzodzenia jamy ustnej, Anoreksję, Anemię, Leukopenię, Dysfunkcję układu odpornościowego, Podwyższone enzymy wątrobowe, Zapalenie płuc i Zwłóknienie płuc. Potencjalne działania niepożądane niewymienione w informacji o przepisywaniu leku obejmują Alergię na lek, Zmęczenie, Ból głowy, Łysienie itp.

Jeśli chodzi o czas wystąpienia AE, zebrano 21 956 raportów dokumentujących czas wystąpienia AE (Rysunek 7A). Analiza wykazała, że 36,56% (n = 8 684) AE wystąpiło ponad 360 dni po leczeniu MTX. AE zaobserwowano również w następujących ramach czasowych: w ciągu 30 dni (32,7%, n = 7 180), 31-60 dni (7,4%, n = 1 626), 61-90 dni (3,9%, n = 858), 91-120 dni (3,01%, n = 678), 121-150 dni (2,4%, n = 536), 151-180 dni (2,1%, n = 456) i 181-360 dni (8,8%, n = 1 938). Jak pokazano na Rysunku 7B, mediana czasu wystąpienia AE związanych z MTX wynosiła 154 dni, z zakresem międzykwartylowym (IQR) od 1 do 21 964 dni.

Jak wykrywano sygnały bezpieczeństwa MTX?

W podgrupie płci, jak pokazano na Rysunku uzupełniającym 2, kobiety częściej zgłaszały Nudności i Nietolerancję leku, podczas gdy mężczyźni częściej zgłaszali Nadwrażliwość na lek i Nietolerancję leku. Rysunek 8 pokazuje wyniki analizy wykrywania sygnałów na poziomie PT dla mężczyzn i kobiet. Stwierdzono, że mężczyźni mają wyższe ryzyko PT, w tym Zapalenia płuc, Pancytopenii, Gorączki, Osłabienia, Zmniejszenia masy ciała, Łuszczycy, Zwiększonego białka C-reaktywnego, Artropatii łuszczycowej, Nadciśnienia tętniczego i Bólu brzucha. Aby dokładniej zbadać różnice płciowe w sygnałach zdarzeń niepożądanych wykrytych dla MTX, utworzono wizualną reprezentację za pomocą wykresu typu volcano (Rysunek 9), pokazującego istotne sygnały zdarzeń niepożądanych na podstawie Log² ROR i -Log 10 wartości p. Jak pokazano na Rysunku uzupełniającym 3, w podgrupie wiekowej, osoby poniżej 18 roku życia częściej wykazywały Neutropenię z gorączką, dorośli w wieku 18-65 lat najczęściej zgłaszali Nudności, a osoby powyżej 65 roku życia często doświadczały Nadwrażliwości na lek. Jak pokazano na Rysunku uzupełniającym 4, wśród populacji raportującej, konsumenci są bardziej świadomi Nieskuteczności leku i Bólu, podczas gdy personel medyczny również częściej zgłasza Nieskuteczność leku i Nadwrażliwość na lek.

W podgrupie płci, jak pokazano na Rysunku uzupełniającym 5, mediana czasu wystąpienia dla kobiet wynosiła 227 dni, z IQR od 1 do 21 964 dni; dla mężczyzn mediana czasu wystąpienia wynosiła 78 dni, z IQR od 1 do 13 739 dni. Rysunek uzupełniający 6 pokazuje, że w podgrupie wiekowej, mediana czasu wystąpienia dla osób poniżej 18 roku życia wynosiła 15 dni, z IQR od 1 do 5 569 dni; dla osób w wieku 18-65 lat, mediana czasu wystąpienia wynosiła 104 dni, z IQR od 1 do 10 341 dni; a dla osób powyżej 65 roku życia, mediana czasu wystąpienia wynosiła 296 dni, z IQR od 1 do 21 964 dni. Jak pokazano na Rysunku uzupełniającym 7, w populacji raportującej, mediana czasu wystąpienia dla konsumentów wynosiła 28 dni, z IQR od 1 do 9 162 dni; dla pracowników służby zdrowia, mediana czasu wystąpienia wynosiła 226 dni, z IQR od 1 do 21 964 dni. Czas do wystąpienia (TTO) zdarzeń niepożądanych wywołanych przez MTX został zdefiniowany jako interwał między EVENTDT (czas wystąpienia w tabeli DEMO) a STARTDT (czas rozpoczęcia leczenia w pliku THER).

Czy czasy wystąpienia i czynniki demograficzne modyfikują ryzyko AE?

Badanie to dostarcza kompleksowej analizy raportów o zdarzeniach niepożądanych (AE) związanych z MTX, zebranych za pośrednictwem bazy danych FAERS od I kwartału 2004 do IV kwartału 2024 roku. Wyniki ujawniają profil bezpieczeństwa MTX jako immunomodulatora w użyciu klinicznym i oferują głębszy wgląd w jego działania niepożądane.

Wykorzystując różne metody wykrywania sygnałów, zidentyfikowaliśmy potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa związane ze stosowaniem MTX, szczególnie podkreślając różnice w podgrupach płci i wieku. Zaobserwowaliśmy znaczną liczbę raportów AE związanych z MTX, łącznie 130 818 przypadków, co wskazuje na szeroki zakres działań niepożądanych, które MTX może wywołać w użyciu klinicznym. Te AE wpływały głównie na układ immunologiczny [n=13 313, ROR (95% CI)=2,35 (2,31-2,39)], układ mięśniowo-szkieletowy [n=56 421, ROR (95% CI)=2,2 (2,18-2,22)] i układ krwiotwórczy [n=18 030, ROR (95% CI)=2,08 (2,05-2,11)], a występowanie różnych działań niepożądanych było istotnie związane z płcią i wiekiem pacjentów. Na przykład, pacjentki płci żeńskiej zgłaszały znacznie wyższą liczbę AE niż mężczyźni, prawdopodobnie ze względu na szersze stosowanie MTX u kobiet i różne odpowiedzi układu immunologicznego. Co ważne, najczęściej zgłaszaną klasą narządów i układów było “Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” [n=75 761, ROR (95% CI)=1,26 (1,25-1,27)], podczas gdy kategorią o najsilniejszym sygnale były “Zaburzenia układu immunologicznego” [n=9 839, ROR (95% CI)=2,39 (2,34-2,44)].

Skategoryzowaliśmy czasy wystąpienia i miesiące SOC związanych z metotreksatem (Tabela uzupełniająca 6) i stwierdziliśmy, co następuje: Zaburzenia nerek i dróg moczowych (mediana_CZASU 12 dni), Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (mediana_CZASU 27 dni), Zaburzenia wątrobowo-żółciowe (mediana_CZASU 32 dni), Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (mediana_CZASU 591 dni), Procedury chirurgiczne i medyczne (mediana_CZASU 795 dni) oraz Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (mediana_CZASU 1096 dni). Zaburzenia nerek i dróg moczowych miały medianę czasu wystąpienia 12 dni, co wskazuje na stosunkowo wczesne wystąpienie działań niepożądanych. Może to być związane z bezpośrednim toksycznym działaniem metotreksatu na kanaliki nerkowe. Typowe objawy obejmują krwiomocz, białkomocz i nieprawidłową funkcję nerek. Toksyczność nerkowa metotreksatu jest ściśle związana z dawką i czasem trwania leczenia, a długotrwałe stosowanie może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącym upośledzeniem czynności nerek, którzy są bardziej narażeni. Dlatego zaleca się regularne monitorowanie czynności nerek podczas leczenia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej miały medianę czasu wystąpienia 27 dni, reprezentując wczesne działania niepożądane. Typowe objawy obejmują wysypkę, świąd, wypadanie włosów i zwiększoną fotowrażliwość. Reakcje skórne są stosunkowo powszechne podczas leczenia metotreksatem, szczególnie u pacjentów wrażliwych na światło słoneczne. Łagodne reakcje zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki lub leczeniu objawowym, ale ciężkie reakcje, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, choć rzadkie, powinny być ściśle monitorowane. Zaburzenia wątrobowo-żółciowe miały medianę czasu wystąpienia 32 dni, reprezentując wczesne do średnioterminowych działań niepożądanych. Typowe objawy obejmują nieprawidłową funkcję wątroby, żółtaczkę i stłuszczenie wątroby. Hepatotoksyczność jest jednym z powszechnych działań niepożądanych metotreksatu. Długotrwałe stosowanie może prowadzić do zwłóknienia wątroby i marskości. Badania sugerują regularne monitorowanie funkcji wątroby podczas leczenia i unikanie jednoczesnego stosowania z innymi lekami hepatotoksycznymi.

Czy MTX wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi?

W odniesieniu do SOC i częstotliwości (Tabela uzupełniająca 7): Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Wykazały wyższe częstotliwości we wszystkich kwartałach, szczególnie w Q2 i Q4 (896 i 919), wskazując, że te działania niepożądane mogą być związane ze zmianami sezonowymi lub wahaniami w stosowaniu leków. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Miały stosunkowo stałe wysokie częstotliwości we wszystkich kwartałach, przy czym 973 w Q1 było najwyższe w roku. Jednak inne kwartały również wykazywały stosunkowo wysokie częstotliwości, co może być związane z metodą podawania leku i powszechnymi problemami podczas procesu leczenia. Infekcje i zarażenia pasożytnicze: Q1 (1080) i Q4 (1047) wykazały szczególnie wysokie częstotliwości, sugerując, że problemy z infekcjami i pasożytami mogą być ściśle związane ze zmianami sezonowymi lub czasem leczenia. Zaburzenia wrodzone, rodzinne i genetyczne: Częstotliwości były stosunkowo niskie we wszystkich kwartałach, generalnie w zakresie od 10 do 30, wskazując, że występowanie tych działań niepożądanych może być mniej częste lub bardziej indywidualne. Okoliczności społeczne: Częstotliwość tych zdarzeń była również stosunkowo niska, z minimalnymi wahaniami w kwartałach, co może wynikać z ograniczonego wpływu samego leku na czynniki środowiska społecznego. SOC i aspekty sezonowe: Zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz Infekcje i zarażenia pasożytnicze wykazały pewne wahania sezonowe. Na przykład, Infekcje i zarażenia pasożytnicze osiągnęły szczyt w Q1 i Q4, co może być związane z przejściami sezonowymi lub zmianami klimatycznymi. Q1 to zazwyczaj sezon grypowy, co może prowadzić do zwiększenia objawów związanych z infekcjami, podczas gdy Q4 może być związane z chłodniejszą pogodą i zimową grypą. Zaburzenia układu nerwowego: Osiągnęły szczyt w Q2 (719), co może być związane ze zmianami pogody, wpływami sezonowymi lub wahaniami w czasie trwania stosowania leku. Problemy układu nerwowego mogą mieć różne wyzwalacze w zależności od pory roku. W niektórych kwartałach mogą występować wahania w stosowaniu leków, szczególnie w określonych okresach lub sezonach (np. sezon grypowy), co może prowadzić do zwiększenia częstości niektórych działań niepożądanych. Na przykład, wysoka częstotliwość Infekcji i zarażeń pasożytniczych w Q1 może być spowodowana zimowym sezonem grypowym lub większym wpływem leku na układ odpornościowy. Zmiany pogody lub szczyty infekcji wirusowych (takie jak zimą) mogą zwiększyć występowanie niektórych schorzeń, takich jak Zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz Infekcje i zarażenia pasożytnicze. Charakterystyka populacji pacjentów: Niektóre schorzenia, takie jak Zaburzenia wrodzone, rodzinne i genetyczne, mają bardziej stałą częstość występowania i są mniej dotknięte wahaniami sezonowymi lub dawkowania, co skutkuje niższymi częstotliwościami. W różnych kwartałach, zmiany w planach leczenia lub dostosowania leków mogą wpływać na występowanie różnych działań niepożądanych. Na przykład, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej wykazały wyższe częstotliwości w Q1 i Q4, prawdopodobnie z powodu postępu leczenia pacjenta lub czasu trwania stosowania leku.

Analiza podgrup płci i wieku w tym badaniu ujawniła znaczące różnice populacyjne w działaniach niepożądanych związanych z MTX (Rysunki uzupełniające 5, 6). Na przykład, pacjentki płci żeńskiej zazwyczaj doświadczały dłuższego czasu do wystąpienia AE podczas stosowania MTX. Może to być związane z różnicami w układzie immunologicznym kobiet i poziomach hormonalnych. Kobiety generalnie wykazują silniejsze odpowiedzi immunologiczne, które, pod wpływem immunosupresyjnych efektów MTX, mogą prowadzić do stopniowego pojawiania się pewnych działań niepożądanych, takich jak nudności [ROR (95% CI)=1,08 (1,05-1,11)] i nietolerancja leku [ROR (95% CI)=10,89 (10,6-11,19)]. Te reakcje mogą ujawnić się dopiero po przedłużonym stosowaniu leku. Dodatkowo, wahania poziomów hormonów, takich jak estrogen, mogą wpływać na metabolizm MTX i odpowiedzi immunologiczne, powodując opóźnione AE u kobiet. Pacjenci płci męskiej, z drugiej strony, często zgłaszali cięższe AE, takie jak nadwrażliwość na lek [ROR (95% CI)=4,33 (4,09-4,58)] i pancytopenia [ROR (95% CI)=7,17 (6,76-7,61)]. Może to wynikać z faktu, że mężczyźni wykazują różne cechy w odpowiedziach układu immunologicznego, prowadząc do silniejszych reakcji immunologicznych i, w konsekwencji, poważniejszych skutków ubocznych. Układ immunologiczny u pacjentów płci męskiej może reagować bardziej intensywnie na immunosupresyjne efekty metotreksatu, co może prowadzić do poważniejszych działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym.

Które układy narządów są najbardziej narażone na toksyczność MTX?

W odniesieniu do śmiertelnych Preferowanych Terminów (PT), zaobserwowaliśmy, że 10 najczęstszych PT to Zgon (1097/2442), Pancytopenia (982/2442), Sepsa (656/2442), Toksyczność na różne czynniki (614/2442), Zapalenie płuc (538/2442), Niewydolność oddechowa (465/2442), Wstrząs septyczny (461/2442), Zespół dysfunkcji wielonarządowej (427/2442), Nieskuteczność leku (413/2442) i Ostre uszkodzenie nerek (327/2442) (szczegóły w Tabeli uzupełniającej 5). Śmiertelne reakcje na MTX są zazwyczaj spotęgowane przez jego działania niepożądane, szczególnie jego toksyczny wpływ na wiele narządów.

Kiedy MTX jest stosowany w wysokich dawkach lub niewłaściwie, jego efekty immunosupresyjne mogą sprawić, że pacjenci będą bardziej podatni na infekcje, prowadząc do stanów takich jak sepsa i wstrząs septyczny. Supresja szpiku kostnego prowadzi do pancytopenii, co dodatkowo pogarsza uszkodzenie układu immunologicznego. Pacjenci z chorobami wątroby są bardziej skłonni do doświadczania toksyczności narządowej podczas stosowania MTX. Metotreksat jest głównie metabolizowany w wątrobie, gdzie jest przekształcany w aktywne metabolity. Jednak dysfunkcja wątroby może upośledzić metabolizm metotreksatu, powodując kumulację leku w organizmie i zwiększając ryzyko reakcji toksycznych. Metotreksat jest głównie wydalany przez nerki, a zatem, pacjenci z niewydolnością nerek często stają przed ograniczonym wydalaniem leku, prowadząc do jego kumulacji i zwiększenia reakcji toksycznych.

Chociaż to badanie wyodrębniło dużą liczbę raportów o działaniach niepożądanych MTX z bazy danych FAERS, niektóre potencjalne i rzadkie skutki uboczne pozostają niedostatecznie zgłaszane. Na przykład, działania niepożądane w kategoriach takich jak Ciąża, Połóg i Stany okołoporodowe [ROR (95% CI)=0,4 (0,38-0,43)], Zaburzenia układu immunologicznego [ROR (95% CI)=2,35 (2,31-2,39)], Infekcje i zarażenia pasożytnicze [ROR (95% CI)=1,67 (1,65-1,68)], Zaburzenia metabolizmu i odżywiania [ROR (95% CI)=0,59 (0,58-0,61)], Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej [ROR (95% CI)=2,2 (2,18-2,22)], Zaburzenia psychiatryczne [ROR (95% CI)=brak danych] i Zaburzenia naczyniowe [ROR (95% CI)=0,31 (0,31-0,32)] były zgłaszane, ale nie wymienione wyraźnie w informacji o przepisywaniu leku. Sugeruje to, że spektrum skutków ubocznych MTX może być szersze niż obecnie uznawane, co wymaga zwiększonej czujności klinicznej w odniesieniu do tych działań niepożądanych i dalszej walidacji klinicznej.

MTX jest stosowany od ponad 60 lat i w ostatnich latach był głównie stosowany w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RA) i łuszczycowe zapalenie stawów, chociaż może być również stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami w przypadku innych chorób tkanki łącznej. Jednak MTX jest toksyczny dla wszystkich szybko dzielących się komórek. Ta toksyczność waha się od łagodnych skutków ubocznych żołądkowo-jelitowych do poważniejszych skutków hematologicznych, wątrobowych, płucnych i nerkowych. Niektóre badania sugerują, że jego skuteczność terapeutyczna i skutki uboczne są związane z etnicznością. Nasze badania wykazały, że częstość nietolerancji leku [n=7737, ROR (95% CI) 10,5 (10,25-10,75)] i Niepowodzenia leczenia [n=4278, ROR (95% CI) (6,68 (6,47-6,89)] była najwyższa w kategorii sygnału “Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”, co może być związane z faktem, że DMARDs zazwyczaj wykazują korzyści dopiero po około sześciu miesiącach. Mimo to, MTX ma dobre profile skuteczności i bezpieczeństwa i pozostaje leczeniem pierwszego rzutu. Niektóre badania testowały tolerancję i dostępność wysokiej dawki samodzielnie podawanego SCMTX przez pięć tygodni u pacjentów z RA lub łuszczycowym zapaleniem stawów. Dodatkowo, 221 pacjentów utrzymywało leczenie MTX w niskiej dawce przez okres do 23 lat bez doświadczania nietolerancji, chociaż wymaga to dalszej obserwacji klinicznej. Jeśli chodzi o zaburzenia żołądkowo-jelitowe, literatura donosi, że działania niepożądane żołądkowo-jelitowe [n=46129, ROR (95% CI) 1,04 (1,03-1,05)] są najczęstszymi skutkami ubocznymi. Nasze badanie wykazało, że działania niepożądane żołądkowo-jelitowe zajmowały trzecie miejsce pod względem częstości. Te działania niepożądane żołądkowo-jelitowe obejmują nudności, wymioty i dyskomfort brzuszny, które generalnie są zgodne z zaobserwowanymi przez nas działaniami niepożądanymi. Te skutki uboczne są zależne od dawki. Te działania niepożądane są powszechne, ale bezpośrednio wpływają na przerwanie leczenia MTX. Patogeneza skutków ubocznych żołądkowo-jelitowych obejmuje wiele narządów, a niektóre badania wykazują korelację z poziomami homocysteiny w osoczu. Inne badania wykazały związek z allelem SLC19A1 80G. Absorpcja doustna może również zwiększyć częstość występowania biegunki u pacjentów. Obecne wytyczne zalecają przyjmowanie kwasu foliowego następnego dnia po podaniu MTX, aby znacznie zmniejszyć skutki uboczne żołądkowo-jelitowe, a tym samym obniżyć ryzyko nieprzestrzegania leczenia. Dodatkowe leki, które można przyjmować, obejmują inhibitor pompy protonowej pantoprazol w celu zapobiegania wrzodów trawiennych.

Jakie są ograniczenia analizy bezpieczeństwa MTX?

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Badania wykazały, że około 2-7% pacjentów stosujących MTX doświadcza zaangażowania płuc, a wśród pacjentów z chorobami reumatycznymi stosujących MTX, około 12,5%-33% rozwija ostrą toksyczność płucną. Zaangażowanie płuc wywołane przez MTX jest spowodowane różnymi czynnikami, takimi jak zakłócanie przez MTX metabolizmu folianów, reakcje nadwrażliwości na lek i supresja immunologiczna, która sprawia, że pacjenci są bardziej podatni na infekcje. Literatura omawia również związek między toksycznością płucną MTX a dawkowaniem, z doniesieniami wskazującymi, że pacjenci otrzymujący tylko 12,5 mg MTX jako całkowitą dawkę doświadczyli zagrażającego życiu ostrego zapalenia płuc, co stanowi najniższą zgłoszoną dawkę dla toksyczności płucnej u pacjentów z RA.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: W naszym badaniu, podwyższone enzymy wątrobowe, zwiększona aminotransferaza alaninowa (ALT) i zwiększone testy funkcji wątroby (LFT) mogą być klinicznie skategoryzowane jako ten sam objaw. Według naszych niekompletnych statystyk, występowanie Zaburzeń wątrobowo-żółciowych [n=9661, ROR (95% CI) 2,06 (2,02-2,11)] stanowi tylko 1,87% wszystkich Standardowych Kategorii Występowania (SOC). Jednak badania wskazują, że toksyczność wątroby spowodowana przez MTX jest druga pod względem częstości po działaniach niepożądanych żołądkowo-jelitowych. W ciągu pierwszych trzech lat stosowania MTX u pacjentów z RA, częstość występowania podwyższonych enzymów wątrobowych wynosi 13%, z łączną częstością 31%. Dokładna przyczyna toksyczności wątroby wywołanej przez MTX pozostaje niejasna, ale niektóre badania sugerują, że MTX-poliglutaminian (MTX-PG), metabolit MTX, gromadzi się w hepatocytach i wywołuje stres oksydacyjny, zapalenie, degenerację tłuszczową, zwłóknienie i apoptozę komórek, prowadząc do stresu oksydacyjnego wątroby. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) może być potencjalnym stanem przyczyniającym się do utrzymującego się podwyższenia transaminaz u pacjentów z RA poddawanych leczeniu MTX. Stosowanie różnych dawek i kombinacji z różnymi lekami przeciwreumatycznymi jest również czynnikiem przyczyniającym się.

Dlatego podczas leczenia MTX, regularne monitorowanie uszkodzenia wątroby u pacjentów jest szczególnie ważne. Badania potwierdziły, że u pacjentów z historią chorób wątroby lub tych, którzy doświadczają wczesnego i łagodnego uszkodzenia wątroby spowodowanego przez MTX, biopsja wątroby jest bardziej wiarygodna i użyteczna niż jakiekolwiek inne badanie kliniczne, szczególnie w przypadkach, gdy uszkodzenie wątroby ma wiele etiologii poza MTX. Jeśli chodzi o poprawę uszkodzenia wątroby, jedno badanie zaobserwowało, że po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu MTX, enzymy wątrobowe wróciły do normalnych poziomów, wskazując, że odpowiednia kontrola dawki MTX jest ważną strategią dla zmniejszenia uszkodzenia wątroby.

Jeśli chodzi o Zaburzenia układu nerwowego: MTX jest nie tylko lekiem do leczenia reumatycznych chorób autoimmunologicznych, ale także kluczowym lekiem do leczenia różnych nowotworów zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Jednak MTX może powodować poważną neurotoksyczność, która jest skutkiem ubocznym zwiększającym ryzyko śmierci. Od lat 70. XX wieku, badacze odkryli, że MTX jest związany z rozsianą martwiczą leukoencefalopatią i innymi neurotoksycznymi następstwami. Dokładny mechanizm neurotoksyczności wywołanej przez MTX nie został jeszcze ustalony. Neurotoksyczność MTX może objawiać się jako drgawki, ogniskowe deficyty neurologiczne lub rozlana encefalopatia. Objawy podobne do udaru, odwracalny zespół tylnej leukoencefalopatii i rzadkie powikłania, takie jak mielopatia i polineuropatia, są również objawami neurotoksyczności MTX. Jeśli chodzi o zapobieganie i leczenie, obecnie nie ma definitywnego lekarstwa na neurotoksyczność wywołaną przez MTX. Na przykład, sterydy są stosowane tylko do łagodzenia obrzęku naczyniopochodnego, a terapia skojarzona z kwasem folinowym, metforminą i teofiliną nie ma przekonujących dowodów. Wymaga to od klinicystów posiadania zdolności przewidywania i rozpoznawania tych różnych manifestacji, a także zrozumienia skutków ubocznych MTX w różnych populacjach.

Jeśli chodzi o Zaburzenia sercowe: Nasze badanie wykazało, że zapalenie osierdzia było najczęstszym schorzeniem wśród zaburzeń sercowych [n=313, ROR (95% CI), 2,42 (2,17-2,71)], co kontrastuje z literaturą donoszącą, że zapalenie osierdzia jest rzadkim powikłaniem MTX. Pierwszy przypadek zapalenia osierdzia jako powikłania MTX został zgłoszony u kobiety w ciąży poddawanej leczeniu zaśniadu groniastego. Badania wykazały, że stosowanie MTX we wczesnej ciąży zwiększa ryzyko wrodzonych wad serca u noworodków. Wynika to z faktu, że MTX hamuje DHFR, który jest kluczowym enzymem zaangażowanym w syntezę nukleotydów i metylację, które odgrywają ważną rolę w rozwoju embrionalnym. Inne badanie wykazało, że w grupie leczonej MTX, embriony wykazywały rozszerzenie lub niedorozwój komór i przedsionków, opóźniony rozwój serca, nieprawidłowe skręcenie serca i upośledzoną kurczliwość komór. Chociaż czarna ramka ostrzegawcza FDA nie wspomina o chorobach serca, nasze badanie i literatura na temat powikłań MTX sugerują, że chociaż takie powikłania są rzadkie, klinicyści powinni zachować czujność podczas stosowania MTX.

Jakie są ograniczenia analizy bezpieczeństwa MTX?

Chociaż badanie to przeprowadziło kompleksową analizę działań niepożądanych MTX przy użyciu bazy danych FAERS, dostarczając cennych informacji dla klinicznego stosowania leków, kilka ograniczeń pozostaje. 1. Źródło danych i błąd raportowania: Baza danych FAERS jest systemem spontanicznego raportowania, który ma nieodłączne problemy z niedostatecznym raportowaniem i błędem raportowania. Niektóre działania niepożądane mogą nie być zgłaszane z różnych powodów, takich jak brak świadomości pacjentów lub nierozpoznanie przez pracowników służby zdrowia, co może prowadzić do niedoszacowania prawdziwej częstości występowania zdarzeń niepożądanych. Ponadto, różne pochodzenie i poziomy zrozumienia wśród raportujących mogą prowadzić do rozbieżności w dokładności i kompletności raportów. Na przykład, różnice w skupieniu konsumentów i pracowników służby zdrowia mogą powodować błędy w raportowaniu niektórych działań niepożądanych, nie zapewniając kompleksowej reprezentacji działań niepożądanych MTX. 2. Ograniczone wnioskowanie przyczynowe: Dane w bazie danych FAERS dostarczają głównie informacji asocjacyjnych, co utrudnia ustalenie wyraźnego związku przyczynowego między MTX a działaniami niepożądanymi. Chociaż różne metody statystyczne są używane do wykrywania sygnałów, inne czynniki, które mogą wpływać na występowanie działań niepożądanych, takie jak choroby podstawowe i jednocześnie stosowane leki, mogą nie być kompleksowo rejestrowane w bazie danych. Ten brak szczegółowych informacji może zakłócać dokładną ocenę działań niepożądanych MTX. 3. Brak informacji o dawkowaniu i szczegółach leczenia: Krytyczne informacje dotyczące dawkowania MTX, czasu trwania leczenia i innych kluczowych parametrów mogą być brakujące lub niedokładne w bazie danych, utrudniając możliwość przeprowadzenia dogłębnej analizy związku dawka-odpowiedź. Na przykład, podczas badania hepatotoksyczności, różne dawki i stosowanie wielu leków przeciwreumatycznych są znanymi czynnikami przyczyniającymi się. Jednak z powodu braku szczegółowych danych o dawkowaniu, trudno jest dokładnie ocenić, jak dawkowanie wpływa na występowanie działań niepożądanych i zdefiniować bezpieczny i skuteczny zakres dawkowania. 4. Ograniczenia analizy podgrup: W analizach podgrup opartych na czynnikach takich jak płeć i wiek, może występować nierówny rozkład wielkości próbek, co może wpływać na możliwość uogólnienia i wiarygodność wyników. Na przykład, różnice w wielkości próbki w różnych grupach wiekowych mogą prowadzić do stronniczych oszacowań częstości występowania niektórych działań niepożądanych w określonych grupach wiekowych, utrudniając dokładne odzwierciedlenie prawdziwych ryzyk w różnych grupach wiekowych.

Badanie to przeanalizowało dużą liczbę raportów o zdarzeniach niepożądanych związanych z MTX, ujawniając jego profil bezpieczeństwa. Stwierdzono, że działania niepożądane wpływają na wiele układów, z zaobserwowanymi różnicami między płciami i wiekiem, a zidentyfikowano nowe potencjalne działania niepożądane. Jednak ze względu na ograniczenia badania, kliniczne stosowanie leku nadal wymaga monitorowania w oparciu o indywidualne warunki pacjenta, a dalsze badania są konieczne do walidacji pełnego spektrum jego skutków ubocznych.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza 130 818 raportów o działaniach niepożądanych metotreksatu (MTX) z bazy danych FAERS ujawniła kompleksowy profil bezpieczeństwa tego leku. Najsilniejsze sygnały działań niepożądanych zaobserwowano w układzie immunologicznym, mięśniowo-szkieletowym i krwiotwórczym. Kobiety stanowiły 64,2% zgłaszających działania niepożądane, a głównym wskazaniem do stosowania MTX było reumatoidalne zapalenie stawów. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały nudności, nietolerancję leku i nadwrażliwość na lek. Badanie wykazało istotne różnice w profilu bezpieczeństwa między płciami – u kobiet częściej występowały nudności i nietolerancja leku, podczas gdy mężczyźni częściej doświadczali pancytopenii i nadwrażliwości na lek. Mediana czasu wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 154 dni. Wśród najpoważniejszych skutków ubocznych znalazły się pancytopenia, sepsa i toksyczność wielonarządowa. Szczególną uwagę zwrócono na hepatotoksyczność, neurotoksyczność oraz powikłania płucne i sercowe. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, badanie dostarcza cennych informacji dla bezpiecznego stosowania MTX w praktyce klinicznej.