HCQ vs MTX w RZS: porównanie ryzyka powikłań systemowych

Czy hydroksychlorochina zwiększa ryzyko powikłań systemowych w RZS?

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to przewlekła, układowa choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się zapaleniem błony maziowej stawów, prowadząca do postępującego uszkodzenia struktur stawowych i niepełnosprawności. Poza objawami stawowymi RZS wiąże się ze znacznym obciążeniem zapalnym całego organizmu, zwiększając ryzyko powikłań pozastawowych – chorób sercowo-naczyniowych, śródmiąższowej choroby płuc czy niewydolności nerek – co ostatecznie wpływa na zachorowalność i umieralność. Dlatego celem terapii RZS jest osiągnięcie trwałej remisji lub niskiej aktywności choroby, zapobieganie uszkodzeniom strukturalnym i ograniczanie tych systemowych konsekwencji.

Wśród konwencjonalnych syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (csDMARDs) metotreksat (MTX) stanowi podstawę leczenia umiarkowanej i wysokiej aktywności RZS ze względu na skuteczność w kontrolowaniu stanu zapalnego. Hydroksychlorochina (HCQ), inny powszechnie stosowany csDMARD, jest często wykorzystywana w łagodniejszych postaciach RZS lub w terapii skojarzonej. Chociaż HCQ uważana jest za mniej skuteczną niż monoterapia MTX w kontroli zapalenia stawów, może przynosić dodatkowe korzyści pozastawowe, takie jak poprawa profilu lipidowego, choć wymaga monitorowania ze względu na ryzyko retinopatii.

Pomimo szerokiego stosowania obu leków, brakuje dużych porównawczych badań oceniających długoterminowe skutki inicjacji MTX versus HCQ na główne powikłania systemowe i umieralność w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. To istotna luka w wiedzy, zważywszy na systemowy charakter RZS i odmienne profile bezpieczeństwa tych leków. Wykorzystanie danych ze świata rzeczywistego (real-world data, RWD) – takich jak elektroniczna dokumentacja medyczna – pozwala na analizę długoterminowych wyników w zróżnicowanych populacjach pacjentów, uzupełniając dane z randomizowanych badań kontrolowanych.

Jak zaprojektowano to wieloośrodkowe badanie?

Badanie przeprowadzono jako retrospektywną analizę z wykorzystaniem platformy TriNetX Research Network, agregującej zanonimizowane dane z elektronicznej dokumentacji medycznej z 142 placówek ochrony zdrowia, głównie w Stanach Zjednoczonych. Analizę wykonano 23 marca 2025 roku. Do badania włączono dwie grupy pacjentów w wieku 18–75 lat z rozpoznaniem RZS (kod ICD-10-CM: M06.9): Grupa 1 obejmowała pacjentów rozpoczynających leczenie HCQ bez wcześniejszego stosowania MTX (70 388 pacjentów przed dopasowaniem), a Grupa 2 – pacjentów inicjujących MTX bez wcześniejszego stosowania HCQ (77 835 pacjentów przed dopasowaniem).

Zdarzeniem indeksowym było pierwsze podanie kwalifikującego leku (HCQ lub MTX) po postawieniu diagnozy RZS, w okresie do 20 lat przed datą analizy. Wyniki oceniano w 10-letnim okresie obserwacji (3650 dni), rozpoczynającym się dzień po zdarzeniu indeksowym. Z każdej analizy wykluczano pacjentów, u których dane powikłanie wystąpiło przed rozpoczęciem okresu obserwacji, aby zapewnić ocenę nowych przypadków.

W celu redukcji potencjalnego zakłócenia wyników zastosowano dopasowanie propensity score (PSM) w stosunku 1:1. Model regresji logistycznej uwzględniał dane demograficzne (wiek, płeć, rasę), współistniejące choroby (m.in. niedoczynność tarczycy, cukrzyca, dna moczanowa, przewlekła choroba nerek, choroby naczyniowo-mózgowe, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, otyłość, palenie tytoniu) oraz leki towarzyszące (m.in. aspiryna, statyny, leki biologiczne, leflunomid, metformina). Po dopasowaniu uzyskano 56 362 pacjentów w każdej grupie. Balans charakterystyk wyjściowych oceniano za pomocą standaryzowanych różnic średnich (SMD < 0,1 uznawano za akceptowalne).

Jakie różnice w ryzyku powikłań zaobserwowano między grupami?

Analiza porównawcza 10-letniego skumulowanego ryzyka wykazała istotnie statystycznie wyższe ryzyko kilku poważnych zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów rozpoczynających leczenie HCQ w porównaniu z MTX. Najważniejsze wyniki przedstawiają się następująco:

• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny: HCQ 5,6% vs MTX 4,0%; RR 1,379 (95% CI: 1,309–1,454; p<0,001)
• Zawał serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI): HCQ 1,5% vs MTX 1,3%; RR 1,217 (95% CI: 1,103–1,344; p<0,001)
• Nadciśnienie płucne (PAH): HCQ 3,8% vs MTX 2,4%; RR 1,625 (95% CI: 1,518–1,739; p<0,001)
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD): HCQ 3,1% vs MTX 2,2%; RR 1,377 (95% CI: 1,281–1,480; p<0,001)
• Schyłkowa niewydolność nerek (ESRD): HCQ 1,2% vs MTX 0,4%; RR 2,624 (95% CI: 2,267–3,037; p<0,001)

Szczególnie uderzające jest ponad 2,6-krotnie wyższe ryzyko rozwoju schyłkowej niewydolności nerek w grupie HCQ – wynik nieoczekiwany z punktu widzenia znanych mechanizmów działania tego leku i wymagający dalszych badań.

Z drugiej strony, analiza nie wykazała istotnych statystycznie różnic w 10-letnim ryzyku między grupami dla następujących punktów końcowych:

• Choroba Alzheimera: RR 0,907 (95% CI: 0,698–1,178; p=0,464)
• Zawał serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI): RR 1,148 (95% CI: 0,987–1,336; p=0,074)
• Osteoporoza: RR 1,022 (95% CI: 0,984–1,060; p=0,258)

Brak różnicy w ryzyku STEMI przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku NSTEMI w grupie HCQ może sugerować różne mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw tych dwóch typów zawału serca, choć wymaga to dalszych badań mechanistycznych.

Jak interpretować te wyniki w kontekście wytycznych leczenia RZS?

Interpretacja uzyskanych wyników wymaga uwzględnienia kontekstu aktualnych wytycznych terapeutycznych. Zarówno American College of Rheumatology (ACR), jak i European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) zdecydowanie zalecają MTX jako podstawowy csDMARD dla pacjentów z umiarkowaną do wysokiej aktywnością RZS ze względu na udowodnioną skuteczność w kontrolowaniu stanu zapalnego. HCQ jest typowo rekomendowana dla pacjentów z łagodniejszą postacią choroby lub stosowana w terapii skojarzonej.

Ta różnica w praktyce klinicznej tworzy silny potencjał dla zakłócenia przez wskazanie (confounding by indication). Choć zastosowano dopasowanie propensity score w celu zbalansowania mierzalnych zmiennych, metoda ta nie może uwzględnić niezmierzonych różnic w aktywności choroby podstawowej, która jest głównym czynnikiem decydującym o wyborze leczenia.

Centralnym wyzwaniem w interpretacji naszych wyników jest problem błędu selekcji. Biorąc pod uwagę, że MTX jest generalnie przepisywany pacjentom z bardziej agresywną postacią choroby, można by oczekiwać błędu selekcji faworyzującego gorsze wyniki w grupie MTX. Nasze odkrycie, że grupa HCQ miała gorsze rokowanie, jest sprzeczne z intuicją i sugeruje, że grupy pacjentów mogą różnić się w krytyczny sposób, którego nie uchwycono przez zmienne użyte do dopasowania.

Na przykład, pacjenci rozpoczynający leczenie HCQ mogli mieć ukryte przeciwwskazania do MTX (np. subkliniczne problemy nerkowe lub wątrobowe), które również niezależnie zwiększały ich ryzyko obserwowanych zdarzeń niepożądanych. Dlatego wyższe ryzyko obserwowane w grupie HCQ może odzwierciedlać te niezmierzone cechy pacjentów, a nie bezpośredni efekt samego leku.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć obserwowane różnice?

Wyższe ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny związane z inicjacją HCQ w porównaniu z MTX jest zgodne z wcześniejszymi badaniami. Duże badanie przeprowadzone w populacji Medicare w USA przez D’Andrea i wsp. również wykazało zwiększone ryzyko zgonu przy stosowaniu HCQ w porównaniu z MTX. To kontrastuje z dowodami sugerującymi, że MTX może oferować ochronę sercowo-naczyniową.

Kardiotoksyczność HCQ jest coraz częściej rozpoznawana i może manifestować się jako zaburzenia przewodzenia i kardiomiopatia, co mogłoby przyczyniać się do obserwowanego zwiększonego ryzyka zgonu i NSTEMI w grupie HCQ. Chociaż niektóre badania sugerują potencjalne kardioprotekcyjne efekty HCQ (np. poprawę profilu lipidowego), nasze wyniki są zgodne z innymi dużymi danymi obserwacyjnymi pokazującymi zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe.

Obserwacje dotyczące nadciśnienia płucnego (PAH), śródmiąższowej choroby płuc (ILD) i schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) – wszystkie z wyższym ryzykiem w grupie HCQ – są szczególnie uderzające. Podczas gdy podwyższone ryzyko ESRD przy HCQ jest biologicznie nieoczekiwane na podstawie znanych mechanizmów działania, może być ono wpływane przez inne czynniki. Na przykład, przewlekłe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), które nie było uwzględnione w analizie, jest znaną przyczyną uszkodzenia nerek i mogło stanowić istotny czynnik zakłócający.

Podobnie, wyższe ryzyko ILD i PAH w grupie HCQ jest sprzeczne z tym, czego można by oczekiwać z zakłócenia przez wskazanie, ponieważ wyższa aktywność RZS (typowo leczona MTX) jest czynnikiem ryzyka tych schorzeń. To zaskakujące odkrycie może wskazywać na niedoceniany sygnał lub, bardziej prawdopodobne, złożone niezmierzone zakłócenie wyników. Jedno badanie sugerowało, że chociaż HCQ poprawia stan zapalny o podłożu immunologicznym, może zaostrzać ostre uszkodzenie nerek poprzez upośledzanie ochronnych szlaków komórkowych – hipoteza, która mogłaby być zgodna z naszymi odkryciami, ale wymaga dedykowanych badań mechanistycznych.

Co to oznacza dla codziennej praktyki reumatologicznej?

Wyniki tego badania – choć statystycznie istotne – nie powinny prowadzić do natychmiastowych zmian w praktyce klinicznej. Obserwacyjny charakter badania, niemożność uwzględnienia krytycznych niezmierzonych zmiennych zakłócających (takich jak ciężkość choroby) oraz brak danych o przestrzeganiu terapii to główne ograniczenia, które uniemożliwiają wnioskowanie przyczynowe.

Wyniki należy traktować jako generujące hipotezy i wymagające potwierdzenia w przyszłych badaniach prospektywnych, które będą w stanie uchwycić szczegółowe dane kliniczne i uwzględnić przestrzeganie leczenia. Obecna praktyka kliniczna powinna nadal kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia oraz indywidualną oceną pacjenta.

Niemniej jednak, wyniki te mogą zwrócić uwagę klinicystów na potrzebę szczególnie uważnego monitorowania pacjentów z RZS, zwłaszcza tych leczonych HCQ, pod kątem:

• Ryzyka sercowo-naczyniowego (szczególnie zawału serca bez uniesienia odcinka ST)
• Funkcji nerek (regularny monitoring kreatyniny i eGFR)
• Objawów płucnych (w kierunku śródmiąższowej choroby płuc i nadciśnienia płucnego)
• Ogólnego stanu klinicznego i konieczności eskalacji terapii

Warto również rozważyć szerszy kontekst leczenia, w tym czynniki psychospołeczne. Relacja terapeutyczna i zrozumienie pacjenta mogą znacząco wpływać na wyniki w przewlekłych chorobach takich jak RZS. Niepowodzenia w komunikacji lekarz-pacjent mogą prowadzić do nieporozumień dotyczących celów leczenia i ryzyka, a oczekiwania pacjentów i czynniki kontekstowe mogą wpływać zarówno na przestrzeganie zaleceń, jak i percepcję zdarzeń niepożądanych.

Jakie są główne ograniczenia metodologiczne tego badania?

Badanie posiada istotne mocne strony, w tym dużą liczebność próby i wykorzystanie danych ze świata rzeczywistego. Jednak wyniki muszą być interpretowane z uwzględnieniem kilku poważnych ograniczeń:

Po pierwsze i najważniejsze, jest wysokie potencjalne ryzyko rezydualnego zakłócenia wyników. Pomimo dopasowania propensity score, nie można było dostosować do kluczowych niezmierzonych zmiennych zakłócających, takich jak aktywność choroby RZS (np. DAS28), markery zapalne (CRP, OB), status przeciwciał, stan czynnościowy, stosowanie kortykosteroidów czy czynniki stylu życia – wszystkie te elementy silnie wpływają zarówno na wybór leku, jak i na wyniki.

Po drugie, badanie nie dysponuje danymi dotyczącymi dawkowania leków, czasu trwania leczenia, przestrzegania zaleceń ani zmiany terapii. Analiza opiera się wyłącznie na inicjacji leczenia, ale pacjenci mogli przerwać lub zmienić terapię w ciągu 10-letniego okresu obserwacji, co mogło znacząco zniekształcić wyniki.

Po trzecie, wyniki były ustalane na podstawie kodów ICD-10 bez walidacji klinicznej, co wprowadza możliwość błędu klasyfikacyjnego. Po czwarte, analiza wielu punktów końcowych bez korekty dla wielokrotnych porównań zwiększa prawdopodobieństwo błędów typu I (fałszywie pozytywnych wyników). Po piąte, nie przeprowadzono analiz wrażliwości ani analiz podgrup w celu przetestowania solidności wyników.

W konsekwencji, chociaż obserwowane związki są godne uwagi, muszą być interpretowane z najwyższą ostrożnością. Wyniki te nie mogą ustalić związku przyczynowego i powinny być traktowane przede wszystkim jako generujące hipotezy, wymagające potwierdzenia w przyszłych prospektywnych badaniach z możliwością uchwycenia szczegółowych danych klinicznych.

Czy wyniki tego badania powinny zmienić obecne podejście terapeutyczne?

W tym dużym, retrospektywnym badaniu inicjacja hydroksychlorochiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów była związana z wyższym 10-letnim ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawału serca bez uniesienia odcinka ST, nadciśnienia płucnego, śródmiąższowej choroby płuc i schyłkowej niewydolności nerek w porównaniu z inicjacją metotreksatu. Nie zaobserwowano istotnych różnic w ryzyku choroby Alzheimera, zawału serca z uniesieniem odcinka ST czy osteoporozy. Jednak te wyniki ze świata rzeczywistego muszą być interpretowane ze znaczną ostrożnością. Obserwacyjny charakter badania, niemożność uwzględnienia krytycznych niezmierzonych zmiennych zakłócających – takich jak ciężkość choroby – oraz brak danych o przestrzeganiu terapii to główne ograniczenia, które uniemożliwiają jakąkolwiek interpretację przyczynową. Wyniki powinny być postrzegane jako generujące hipotezy i nie stanowią podstawy do zmian w obecnej praktyce klinicznej, która powinna nadal kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia oraz indywidualną oceną pacjenta. Przyszłe prospektywne badania, które będą w stanie uchwycić szczegółowe dane kliniczne i uwzględnić przestrzeganie leczenia, są niezbędne do walidacji tych odkryć i rozplątania złożonej relacji między leczeniem RZS a długoterminowymi wynikami.