Czy schemat IRM zmienia perspektywę leczenia PCNS DLBCL?

Czy schemat IRM zmienia perspektywę leczenia PCNS DLBCL?

Nowy schemat leczenia IRM wykazuje obiecujące długoterminowe wyniki w pierwotnym chłoniaku CNS, według badania pilotażowego z ponad 6-letnim okresem obserwacji. Badacze z Xuanwu Hospital, Capital Medical University, przetestowali terapię łączącą ibrutinib (inhibitor BTK), rituximab i wysokodawkowy metotreksat (HD-MTX) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym pierwotnym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B ośrodkowego układu nerwowego (PCNS DLBCL).

PCNS DLBCL stanowi rzadki wariant chłoniaka nieziarniczego, dotykający mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych, oczu lub rdzenia kręgowego bez zajęcia narządów obwodowych. Mimo że roczna zachorowalność wynosi zaledwie 0,4/100 000, liczba przypadków rośnie, szczególnie w populacji osób starszych. Choć mediana przeżycia podwoiła się z 12,5 do 26 miesięcy w ciągu ostatnich czterech dekad, prawie 50% pacjentów doświadcza nawrotu choroby w ciągu dwóch lat, zwłaszcza osoby powyżej 70. roku życia.

Racjonalność zastosowania schematu IRM wynika z mechanizmu patogenetycznego PCNS DLBCL. Szlak NF-κB jest konstytutywnie aktywowany w PCNS DLBCL poprzez mutacje w genach MYD88 i CD79B, co napędza przeżycie guza za pośrednictwem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) i sygnalizacji receptora komórek B (BCR). Ibrutinib, kowalencyjny inhibitor BTK, osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia przekraczające stężenie hamujące BTK. Badania przedkliniczne sugerują również synergię między ibrutinibem a HD-MTX poprzez hamowanie białka oporności na raka piersi (BCRP), co zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na MTX.

Jak oceniane są rezultaty terapii IRM?

W badaniu pilotażowym uczestniczyło 9 pacjentów (7 mężczyzn, 2 kobiety) z nowo zdiagnozowanym PCNS DLBCL, z medianą wieku 59 lat (48-66) i medianą wyniku w skali sprawności Karnofsky’ego (KPS) 40 (20-40). Niskie wyniki KPS u niektórych pacjentów (nawet 20) wynikały z deficytów neurologicznych związanych z guzem, a nie z chorób współistniejących. U sześciu pacjentów (66,9%) zaobserwowano zajęcie głębokich struktur mózgu. Diagnoza patologiczna potwierdziła, że wszyscy pacjenci mieli DLBCL, przy czym 8 sklasyfikowano jako podtypy non-GCB, a 1 jako podtyp GCB.

Protokół leczenia IRM składał się z: rituximabu (375 mg/m² dożylnie w dniu 0), HD-MTX (3,5 g/m² we wlewie dożylnym przez 3 godziny w dniu 1) oraz ibrutinibu (dzienna dawka doustna 560 mg, rozpoczynana po spadku stężenia MTX w osoczu poniżej 0,1 μmol/L). Każdy cykl leczenia trwał 4 tygodnie. Po 4 cyklach terapii indukcyjnej IRM, pacjenci, którzy osiągnęli całkowitą (CR) lub częściową odpowiedź (PR), przechodzili do terapii konsolidacyjnej – wysokodawkowej chemioterapii (HDC) z następującą autologiczną transplantacją komórek macierzystych (ASCT) lub dwóch dodatkowych cykli schematu IRM. Następnie pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące ibrutinibem (560 mg doustnie raz dziennie) lub lenalidomidem (25 mg doustnie w dniach 1-21 28-dniowego cyklu).

Wyniki badania są imponujące. Wszyscy pacjenci ukończyli 4 cykle terapii indukcyjnej IRM, osiągając całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) na poziomie 100%, przy czym 7 pacjentów osiągnęło CR (77,8%), a 2 PR (22,2%). Spośród 9 pacjentów, 3 otrzymało ASCT jako terapię konsolidacyjną, a 6 – dodatkowe 2 cykle IRM. Po terapii konsolidacyjnej, 8 z 9 pacjentów osiągnęło CR (88,9%). Przy medianie obserwacji wynoszącej 77,6 miesięcy (10,6-80,7), 5-letnie wskaźniki przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosły po 77,8%.

Schemat IRM był dobrze tolerowany. Podczas fazy indukcyjnej toksyczność była głównie hematologiczna, w tym neutropenia stopnia 3 u 2 pacjentów (22,2%) i anemia stopnia 3 u 2 pacjentów (22,2%). Toksyczność niehematologiczna obejmowała jeden przypadek (11,1%) krwawienia z przewodu pokarmowego stopnia 3, związanego z jednoczesnym stosowaniem riwaroksabanu. Wśród trzech pacjentów poddanych konsolidacji z ASCT, u wszystkich (100%) rozwinęła się neutropenia stopnia 3. W przeciwieństwie do tego, nie zaobserwowano toksyczności hematologicznej stopnia ≥3 u sześciu pacjentów, którzy otrzymali konsolidację IRM.

Czy analiza genetyczna potwierdza skuteczność terapii IRM?

Analiza NGS mutacji genów chłoniaka z komórek B u 9 pacjentów wykazała medianę 3,5 (1-7) mutacji na pacjenta. Najczęstsze mutacje dotyczyły genów PIM1 (66,7%), MYD88 L265P (55,6%), CD79B (55,6%), ITPKB (33,3%), DTX1 (33,3%), GNA13 (22,2%), CIITA (22,2%), CARD11 (22,2%) i TET2 (22,2%). Mutacje w genach związanych ze szlakiem sygnałowym NF-κB stanowiły 50% przypadków.

Obserwowane 5-letnie wskaźniki OS/PFS przewyższają te raportowane w wielu wcześniejszych badaniach, sugerując potencjalne korzyści z łączenia inhibicji BTK z chemioterapią opartą na HD-MTX. Dla porównania, schemat MATRIX w badaniu IELSG32 osiągnął 7-letnie OS na poziomie 70%, ale wiązał się ze znaczącą toksycznością. Badanie HOVON 105/ALLG NHL wykazało 5-letnie wskaźniki OS na poziomie 54% dla MBVP i 70% dla R-MBVP, oraz 5-letnie wskaźniki PFS na poziomie 31% dla MBVP i 57% dla R-MBVP.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą wielkość próby (n=9), retrospektywny projekt i brak grupy kontrolnej. Dodatkowo, heterogeniczność w terapii konsolidacyjnej (ASCT u 3 pacjentów vs. dodatkowe cykle IRM u 6 pacjentów) mogła wprowadzić czynniki zakłócające w analizie długoterminowych wyników. Niemniej jednak, wyniki sugerują, że schemat IRM jest obiecującą terapią pierwszej linii dla nowo zdiagnozowanego PCNS DLBCL, szczególnie dla pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii lub ASCT.

Jakie perspektywy niesie przyszłość leczenia PCNS DLBCL?

Warto zauważyć, że choć wytyczne NCCN obecnie nie zalecają terapii podtrzymującej dla PCNS DLBCL, pojawiające się dowody kliniczne sugerują, że może ona przynieść znaczące korzyści, zwłaszcza dla starszych pacjentów, którzy nie mogą przejść HDT-ASCT. Badanie fazy 2 wykazało, że podtrzymywanie ibrutinibem (560 mg/dzień) było wykonalne i dobrze tolerowane u starszych pacjentów (60-85 lat) z nowo zdiagnozowanym PCNS DLBCL, którzy osiągnęli częściową lub całkowitą odpowiedź na leczenie pierwszej linii oparte na HD-MTX. Wskaźniki PFS po 1 i 2 latach wynosiły odpowiednio 90% i 72,6%, a wskaźnik OS po 2 latach wynosił 89%.

Te obiecujące wyniki uzasadniają dalsze badania schematu IRM w większej, prospektywnej kohorcie, aby potwierdzić jego skuteczność i bezpieczeństwo. Przyszłe badania powinny również skupić się na spersonalizowanych strategiach leczenia opartych na podtypach molekularnych, aby zoptymalizować wyniki u pacjentów z PCNS DLBCL.

Podsumowanie

Badanie pilotażowe przeprowadzone w Xuanwu Hospital wykazało wysoką skuteczność nowego schematu leczenia IRM w terapii pierwotnego chłoniaka rozlanego z dużych komórek B ośrodkowego układu nerwowego. W badaniu wzięło udział 9 pacjentów, którzy otrzymali kombinację ibrutinibu, rituximabu i wysokodawkowego metotreksatu. Wszyscy pacjenci odpowiedzieli na leczenie, osiągając całkowity wskaźnik odpowiedzi 100%, z czego 77,8% uzyskało całkowitą remisję. Po terapii konsolidacyjnej odsetek całkowitych remisji wzrósł do 88,9%. Przy medianie obserwacji wynoszącej 77,6 miesięcy, 5-letnie wskaźniki przeżycia całkowitego i wolnego od progresji wyniosły 77,8%. Terapia była dobrze tolerowana, z głównie hematologicznymi działaniami niepożądanymi. Analiza genetyczna potwierdziła wysoką częstość występowania mutacji w genach związanych ze szlakiem NF-κB, co uzasadnia zastosowanie inhibitora BTK w schemacie leczenia. Wyniki te sugerują, że schemat IRM może stanowić obiecującą opcję terapeutyczną pierwszej linii dla pacjentów z PCNS DLBCL.