Nefrotoksyczność HDMTX: analiza 2501 kursów z rejestru europejskiego

Wysokodawkowy metotreksat (HDMTX) pozostaje fundamentem leczenia wielu nowotworów, ale jego potencjalna nefrotoksyczność stanowi poważne wyzwanie kliniczne. Częstość ostrego uszkodzenia nerek (AKI) związanego z HDMTX waha się od 2% do 30% w zależności od wieku pacjenta, dawki leku i czasu infuzji – jednak może wystąpić nawet bez identyfikowalnych czynników ryzyka. Problem pogarsza fakt, że AKI zwykle przebiega bezobjawowo (bez zmniejszenia diurezy), a wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (Scr) pojawia się z opóźnieniem względem rzeczywistego początku uszkodzenia nerek, co czyni go niewystarczającym markerem.

Europejski Rejestr Wysokodawkowego Metotreksatu (High-Dose Methotrexate European Registry) powstał w 2022 roku, aby systematycznie zbadać praktyki kliniczne w leczeniu HDMTX różnych nowotworów. Dane zebrano z 12 placówek w 5 krajach europejskich, obejmując pacjentów diagnozowanych między styczniem 2010 a czerwcem 2021. Rejestr objął 588 pacjentów (zarówno dzieci, jak i dorosłych) otrzymujących łącznie 2501 kursów HDMTX w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL), chłoniaków nieziarniczych (NHL), kostniakomięsaka i innych nowotworów OUN.

Po co powstał europejski rejestr HDMTX?

Autorzy postawili sobie dwa główne cele. Po pierwsze – określić rzeczywistą częstość występowania AKI i opóźnionej eliminacji metotreksatu (DME) u dzieci i dorosłych leczonych z powodu ALL, PCNSL, NHL, kostniakomięsaka i innych nowotworów OUN. Po drugie – zbadać związek między wystąpieniem AKI i DME a charakterystyką leczenia (dawka i czas infuzji metotreksatu, leki towarzyszące) oraz wynikami terapii (czas hospitalizacji, redukcja dawki, przerwanie leczenia, działania niepożądane, długoterminowe przeżycie).

Badanie miało charakter międzynarodowego, wieloośrodkowego, retrospektywnego badania kohortowego analizującego dane z praktyki klinicznej. Ośrodki dobrano tak, aby zachować równowagę między populacją pediatryczną i dorosłą. Do rejestru włączono pacjentów, którzy: (1) otrzymali diagnozę nowotworu między 1 stycznia 2010 a 30 czerwca 2021; (2) byli leczeni HDMTX (dawka ≥500 mg/m² powierzchni ciała infundowana przez 1-36 godzin); (3) mieli dostępne pomiary stężenia metotreksatu (MTXc) i Scr po zakończeniu infuzji HDMTX.

Jak zdefiniowano kluczowe punkty końcowe?

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) określono zgodnie z kryteriami AKIN jako wzrost Scr o ponad 50% wartości wyjściowej lub wzrost nominalny o ≥0,3 mg/dl po infuzji HDMTX. Kryteria AKIN stratyfikują ciężkość AKI w trzech stopniach: stopień 1 (wzrost Scr o ≥0,3 mg/dl w ciągu 48h lub 1,5-1,9 razy powyżej wartości wyjściowej w ciągu 7 dni), stopień 2 (wzrost 2,0-2,9 razy), stopień 3 (wzrost ≥3 razy, Scr ≥4,0 mg/dl lub rozpoczęcie terapii nerkozastępczej). W tym badaniu ciężkie AKI zdefiniowano jako spełnienie kryteriów dla stopnia 2 lub 3.

Opóźnioną eliminację metotreksatu (DME) ustalono, gdy MTXc przekraczało 2 odchylenia standardowe od średniej populacyjnej, symulowanej przez MTXPK.org w 36, 42 lub 48 godzin od rozpoczęcia infuzji HDMTX. MTXPK.org to zwalidowane narzędzie do modelowania farmakokinetycznego, które symuluje MTXc na podstawie dostępnych punktów danych i pozwala na ustandaryzowaną, klinicznie istotną ocenę DME.

Wtórne punkty końcowe obejmowały wyniki kliniczne: czas hospitalizacji (LOS), opóźnienie rozpoczęcia kolejnego bloku HDMTX (≥7 dni różnicy między zaplanowanym a rzeczywistym czasem rozpoczęcia), redukcję dawki metotreksatu (≥25% spadek w porównaniu z poprzednim kursem), pominięcie dawki w kolejnym kursie oraz szacowane przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) i przeżycie całkowite (OS) od rozpoczęcia pierwszego kursu HDMTX.

Kto został objęty rejestrem?

Spośród 814 pacjentów ocenionych pod kątem kwalifikacji, 762 pacjentów otrzymujących 3165 kursów HDMTX włączono do rejestru, z czego 588 pacjentów z 2501 kursami spełniło kryteria włączenia do analizy. Rozkład głównych nowotworów przedstawiał się następująco: 283 pacjentów z ALL (48,1%), 158 z PCNSL (26,9%), 108 z NHL (18,4%), 29 z kostniakomięsakiem (4,9%) i 10 (1,7%) z innymi nowotworami OUN (medulloblastoma, ependymoma, pineoblastoma).

Mediana wieku pacjentów wynosiła 16,4 lat (IQR 5,6-62,2), przy czym 279 (47,4%) stanowili dorośli, a 309 (52,6%) dzieci poniżej 18. roku życia. Charakterystyka podawania metotreksatu zebrana z 2501 kursów HDMTX wykazała, że mediana dawki wynosiła 3,4 g/m² (IQR 2,7-5,0), z różnicami w zależności od typu nowotworu. Pacjenci z kostniakomięsakiem otrzymywali najwyższą medianę dawki – 11,8 g/m² (IQR 11,2-12,0), następnie pacjenci z ALL – 5,0 g/m² (IQR 4,8-5,0). Czas infuzji był najdłuższy u pacjentów z ALL (mediana 24,0h), a najkrótszy w grupach NHL i kostniakomięsaka (mediana 4,0h).

Leukoworynę podawano w 95,4% kursów – 99,6% kursów dla ALL otrzymało leukoworynę, podczas gdy tylko 87,4% kursów dla NHL i 93,7% dla PCNSL. Glukarpiaza została podana jedynie w ośmiu kursach (trzy kursy ALL, pięć kursów PCNSL). Nie odnotowano zgonów ani konieczności leczenia pozaustrojowego (np. dializy) z powodu toksyczności związanej z metotreksatem.

Jak często występowały DME i AKI?

Wśród 2501 analizowanych kursów DME wystąpiło w 302 kursach (12,1%), AKI w 384 kursach (15,4%), ciężkie AKI w 78 kursach (3,1%), a DME+AKI w 106 kursach (4,2%). Występowanie DME było najwyższe w kursach dla PCNSL – 18,2%, następnie dla NHL – 17,2%; kursy dla kostniakomięsaka miały najniższą częstość DME. Częstość AKI i ciężkiego AKI była najwyższa w kursach dla pacjentów z ALL – odpowiednio 21,0% i 5,4%, a następnie w kursach dla pacjentów z NHL – 18,9% i 2,6%.

DME częściej występowało w kursach HDMTX podawanych dorosłym w wieku ≥18 lat we wszystkich typach nowotworów w porównaniu z kursami u dzieci, z najwyższymi wskaźnikami u dorosłych z PCNSL – 18,2%. Dorośli otrzymujący kursy dla ALL mieli wyższą częstość AKI w porównaniu z dziećmi z ALL (35,8% vs. 19,2%); jednak wskaźniki AKI były podobne dla dorosłych i dzieci w NHL i kostniakomięsaku. Częstość DME z towarzyszącym AKI była również wyższa u dorosłych w porównaniu z dziećmi w kursach dla ALL (11,3% vs. 3,5%) i NHL (8,8% vs. 3,8%).

Kursy z dawką metotreksatu ≥2,5 do <4 g/m² miały najwyższą częstość DME – 20,2%, następnie dawki <2,5 g/m² (15,2%), podczas gdy AKI było najczęstsze w kursach z dawkami ≥4 do <6 g/m² (20,5%), a następnie ≥6 do <10 g/m² (14,9%) i ≥2,5 do <4 g/m² (14,2%). Kursy z dawkami >10 g/m² miały najmniejszą częstość zarówno DME, jak i AKI. Kursy z czasem infuzji <5h miały najwyższą częstość DME (21,3%), podczas gdy AKI było najczęstsze w kursach z czasem infuzji >24h.

Jak DME i AKI wpływają na wyniki leczenia?

Kursy, w których wystąpiło DME, wymagały znacznie dłuższych opóźnień przed następnym kursem leczenia w porównaniu z kursami bez DME. Czas hospitalizacji dla chemioterapii był istotnie dłuższy w kursach z DME (5,3 dni, IQR 4,2-9,1) w porównaniu z tymi bez DME (4,2 dni, IQR 3,7-6,1). Podobnie kursy z AKI i DME+AKI wymagały dłuższego czasu hospitalizacji w porównaniu z kursami odpowiednio bez AKI i bez DME+AKI.

Odsetek kursów wymagających ponownej hospitalizacji z powodu toksyczności był mniejszy w kursach z DME (4,0%) w porównaniu z tymi bez DME (6,1%); jednak mediana czasu ponownej hospitalizacji dla zarządzania toksycznością była o 1,4 dnia dłuższa w kursach z DME. Natomiast kursy z wystąpieniem AKI miały wyższą częstość ponownej hospitalizacji (7,8% vs. 5,5%), ale krótszy czas hospitalizacji (3,5 dni vs. 5,1 dni) niż kursy bez AKI – różnice te nie były jednak istotne statystycznie.

Pominięcie dawki metotreksatu w kolejnym kursie występowało częściej w kursach, w których wystąpiło DME, AKI i DME+AKI w porównaniu z tymi, w których nie wystąpiły: odpowiednio 36,8% vs. 19,0%, 4,9% vs. 2,7% i 7,5% vs. 2,8%. Redukcja dawki metotreksatu w kolejnym kursie była wymagana częściej w kursach z DME (9,6%) niż bez DME (2,1%), podczas gdy była wymagana rzadziej w kursach z wystąpieniem AKI (12,5%) w porównaniu z tymi bez AKI (19,7%).

Szacowane wskaźniki przeżycia od rozpoczęcia podawania HDMTX porównane według wystąpienia pierwszorzędowych punktów końcowych wykazały, że pacjenci, u których rozwinęło się DME, mieli niższe 3- i 5-letnie EFS niż ci, u których nie wystąpiło DME (61,6% vs. 75,3% i 55,9% vs. 71,3%; log rank p<0,001), a także niższe 3- i 5-letnie OS (77,4% vs. 88,9% i 76,0% vs. 82,5%; log rank p=0,003). Pacjenci, u których wystąpiło DME+AKI, również mieli niższe 3- i 5-letnie EFS w porównaniu z tymi, u których nie wystąpiło, ale różnica ta nie była istotna (log rank p=0,095). Z drugiej strony 3- i 5-letnie EFS i OS nie różniły się między pacjentami, którzy doświadczyli AKI, a tymi, którzy tego nie doświadczyli.

Jakie działania niepożądane wiązały się z DME?

Kursy, w których wystąpiło DME, zgłaszały wyższe częstości neutropenii stopnia 4 i trombocytopenii (odpowiednio 28,0% i 29,3%) w porównaniu z kursami bez DME (odpowiednio 7,7% i 9,6%). Kursy z AKI miały częstsze występowanie trombocytopenii stopnia 1 i 2 niż te bez AKI, a kursy z DME+AKI zgłaszały wyższe częstości trombocytopenii w porównaniu z tymi bez tej kombinacji zdarzeń.

Te wyniki pokazują bezpośredni związek między zaburzeniami eliminacji metotreksatu a nasileniem toksyczności hematologicznej, co może tłumaczyć wyższą częstość redukcji dawek i pominięć w kolejnych kursach terapii. Neutropenia i trombocytopenia stopnia 4 niosą ze sobą ryzyko poważnych powikłań infekcyjnych i krwotocznych, co wymaga intensywnej opieki wspomagającej i może opóźniać kontynuację protokołu chemioterapii.

Czy leki towarzyszące zwiększają ryzyko powikłań?

Wśród 2501 analizowanych kursów HDMTX furosemid podano w 751 kursach (30,0%), a inhibitory pompy protonowej (PPI) w 248 kursach (9,9%). Nie zaobserwowano różnicy w występowaniu pierwszorzędowych punktów końcowych między kursami z ekspozycją na PPI i bez niej. Jednak wśród 384 kursów z wystąpieniem AKI, 152 (39,6%) otrzymało furosemid, podczas gdy 28,3% z 2117 kursów bez AKI miało jakąkolwiek ekspozycję na furosemid.

Podawanie furosemidu do 3. dnia po rozpoczęciu podawania HDMTX było związane tylko z AKI, natomiast ekspozycja na furosemid w 4. dniu lub później w trakcie kursu wiązała się z DME, AKI i DME+AKI. To odkrycie jest niepokojące, biorąc pod uwagę, że furosemid był podawany w 30% wszystkich kursów HDMTX i blisko 40% kursów dla ALL. Wyniki te przypominają lekarzom o konieczności świadomości leków i interakcji lekowych, które mogą nasilać nefrotoksyczność związaną z HDMTX.

„Klinicyści powinni być świadomi leków i interakcji lekowych, które mogą pogorszyć nefrotoksyczność związaną z HDMTX” – podkreślają autorzy badania, zwracając uwagę na potrzebę ostrożności w stosowaniu diuretyków pętlowych podczas terapii wysokimi dawkami metotreksatu.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Różnorodność schematów leczenia dla różnych nowotworów i zmienny rozkład wieku pacjentów w obrębie typów nowotworów utrudniły wyjaśnienie specyficznych czynników (np. dawki metotreksatu, czasu infuzji) przewidujących rozwój DME i AKI. Ponadto stosunkowo mniejsza liczba pacjentów z kostniakomięsakiem włączonych do rejestru mogła niedoszacować wyników w warunkach rzeczywistych i skutkować niższą częstością DME i AKI niż zgłaszaną w literaturze.

Należy zauważyć, że badanie to miało charakter opisowy, a nie analizy przyczynowej między zmiennymi niezależnymi a DME i AKI – ścieżka przyczynowa nie została ustalona z góry, dlatego analizy takie jak modelowanie regresji wieloczynnikowej wykraczały poza zakres tej publikacji. Badanie było jednak w stanie dostarczyć szerokiego przeglądu leczenia HDMTX i jego związku z wynikami klinicznymi w czterech kategoriach nowotworów, które mogą służyć jako podstawa do bardziej szczegółowych badań.

Terapia wspomagająca przedstawiona w tym badaniu ograniczała się do ratunkowej leukoworyny i podawania glukarpidazy, a środki takie jak nawodnienie i alkalizacja moczu (z monitorowaniem pH), które są niezbędne do zapobiegania nefrotoksyczności, nie zostały przedstawione. Chociaż dane te zostały zebrane w rejestrze, błędy w zapisach danych i duża liczba brakujących danych uniemożliwiły ich uwzględnienie w tej analizie.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Wysokodawkowy metotreksat jest bardzo skuteczną i bezpieczną terapią, gdy stosuje się go z drobiazgową opieką wspomagającą. Pomimo środków wspomagających, podawanie skutecznych dawek HDMTX może prowadzić do AKI i DME, a nie stwierdzono żadnego pojedynczego ani kombinacji czynników pacjenta lub leczenia, które w sposób wiarygodny przewidywałyby ich wystąpienie.

Uważny monitoring stężenia metotreksatu za pomocą czułych narzędzi, takich jak MTXPK.org, jest kluczowy dla wczesnego wykrywania i szybkiego zarządzania nefrotoksycznością we wszystkich warunkach, w których podaje się leczenie HDMTX. Wystąpienie DME wiąże się z gorszym rokowaniem – obniżenie 5-letniego EFS o 15,4% i wyraźnie niższe OS powinny mobilizować do maksymalnej czujności w monitorowaniu pacjentów.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów dorosłych, u których ryzyko zarówno DME, jak i AKI jest wyższe niż u dzieci. Ostrożność wymaga także stosowanie furosemidu – jego podawanie, szczególnie od 4. dnia terapii HDMTX, znacząco zwiększa ryzyko powikłań nerkowych. Lekarze powinni rozważyć alternatywne strategie zarządzania objętością płynów i funkcją nerek podczas terapii HDMTX.

Pomimo że badanie dostarczyło danych z dobrze finansowanych systemów opieki zdrowotnej w Europie, jego wyniki podkreślają znaczenie dostępu do opieki wspomagającej także w krajach o niższych i średnich dochodach, gdzie pacjenci często otrzymują mniej niż optymalne dawki leczenia z powodu ograniczonego dostępu do monitorowania poziomu metotreksatu czy glukarpidazy.