Predykcja neurotoksyczności w ALL – nowe możliwości diagnostyczne

Czy zaawansowane modele predykcyjne poprawiają diagnozę neurotoksyczności?

W badaniu kohortowym z udziałem 1325 dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) naukowcy z konsorcjum REDIAL opracowali model predykcyjny ryzyka neurotoksyczności związanej z metotreksatem, wykorzystując zaawansowane techniki uczenia maszynowego. Badanie miało na celu identyfikację czynników ryzyka i stworzenie narzędzia do przewidywania wystąpienia powikłań neurologicznych podczas leczenia.

Badana populacja składała się z pacjentów w wieku 2-20 lat, diagnozowanych w latach 2005-2019 i leczonych według protokołów Children’s Oncology Group (COG) w ośrodkach w Teksasie. Z badania wykluczono dzieci z zespołem Downa, wcześniej istniejącymi zaburzeniami neurologicznymi oraz przypadki z niekompletną dokumentacją dotyczącą ekspozycji na metotreksat. Populacja badana charakteryzowała się dużą różnorodnością etniczną, z 52,5% pacjentów pochodzenia latynoskiego.

Metotreksat jest kluczowym składnikiem większości współczesnych protokołów leczenia pediatrycznej ALL i odgrywa istotną rolę w leczeniu i zapobieganiu chorobie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jednak zarówno dokanałowe (IT), jak i dożylne (IV) podawanie metotreksatu wiąże się z ryzykiem ostrej neurotoksyczności u 3-14% dzieci. Objawy kliniczne mogą obejmować zaburzenia świadomości, drgawki, objawy przypominające udar lub encefalopatię. Chociaż ostre objawy zwykle ustępują w ciągu kilku tygodni, neurotoksyczność często prowadzi do modyfikacji leczenia metotreksatem i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu ALL.

Jakie wyniki kryją się w analizie statystycznej?

Analiza danych wykazała, że 8,7% (n=115) pacjentów doświadczyło ostrego incydentu neurotoksycznego, przy czym większość zdarzeń wystąpiła podczas konsolidacji lub pierwszej fazy podtrzymującej (n=83). Najczęstszymi objawami były: objawy przypominające udar (n=68), napady drgawkowe (n=27) oraz zaburzenia świadomości (n=10). Większość przypadków (70%) wystąpiła u pacjentów leczonych protokołami zawierającymi wysokie dawki metotreksatu (≥1 g/m²), a 74% przypadków dotyczyło dzieci pochodzenia latynoskiego.

W analizie jednowymiarowej zidentyfikowano istotne statystycznie związki między neurotoksycznością a starszym wiekiem w momencie diagnozy (OR=1,19; 95% CI: 1,15-1,24), pochodzeniem latynoskim (OR=2,79; 95% CI: 1,83-4,35), ekspozycją na metotreksat w dawce ≥1 g/m² (OR=3,40; 95% CI: 2,25-5,25), wyższym wskaźnikiem BMI z-score (OR=1,33; 95% CI: 1,16-1,54) oraz podwyższonym poziomem bilirubiny podczas indukcji (OR=3,60; 95% CI: 1,31-9,04). W modelu wielowymiarowym wiek w momencie diagnozy (OR=1,16; 95% CI: 1,11-1,21), pochodzenie latynoskie (OR=2,80; 95% CI: 1,73-4,61) oraz wysoka dawka metotreksatu (OR=1,73; 95% CI: 1,07-2,83) pozostały statystycznie istotnymi czynnikami ryzyka.

Badacze porównali dwie zaawansowane techniki modelowania: Random Forest (RF) z downsamplowaniem i boostingiem oraz model LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator). Model RF wykazał lepszą skuteczność predykcyjną z niższym wskaźnikiem błędu testowego (0,24 vs 0,40), wyższą czułością (0,73 vs 0,67), wyższym AUC (0,77 vs 0,72) oraz lepszą swoistością (0,69 vs 0,60) w porównaniu z modelem LASSO.

Analiza ważności zmiennych w modelu RF wykazała, że najistotniejszymi predyktorami neurotoksyczności były: wiek w momencie diagnozy (ważność=100%), wskaźnik BMI z-score (ważność=32,9%), pochodzenie etniczne (ważność=17,0%), ekspozycja na wysokie dawki metotreksatu (ważność=9,7%), wskaźnik Yost SES (ważność=5,1%), podtyp ALL (ważność=4,8%) oraz zamieszkanie w enklawie latynoskiej (ważność=3,9%). Modele stratyfikowane według pochodzenia etnicznego wykazały podobną skuteczność w obu grupach etnicznych, z minimalnymi różnicami w przypisanej ważności poszczególnych czynników.

Czy badanie otwiera nowe perspektywy w leczeniu ALL?

Badanie to jako pierwsze oceniło również obszarowe społeczne determinanty zdrowia związane z neurotoksycznością. W analizach jednowymiarowych zaobserwowano sugestywny związek między zamieszkaniem w enklawie latynoskiej a neurotoksycznością (OR=1,39, p=0,10), który utrzymywał się w modelach RF (wśród 10 najważniejszych predyktorów). Wcześniejsze badania wykazały, że zamieszkanie w enklawie latynoskiej i inne złożone miary społeczno-ekonomiczne oparte na obszarze, takie jak wskaźnik deprywacji obszaru, były związane z niższą ogólną przeżywalnością wśród dzieci z diagnozą ALL.

Jest to pierwsze badanie wykorzystujące zaawansowane techniki analityczne do oceny ryzyka neurotoksyczności u dzieci z ALL. Opracowany model predykcyjny osiągnął rozsądną skuteczność (wskaźnik błędu testowego 24%), co wskazuje na potencjał uczenia maszynowego w identyfikacji dzieci zagrożonych neurotoksycznością oraz na nowe potencjalne czynniki ryzyka tego powikłania.

Do mocnych stron badania należy wykorzystanie zaawansowanych technik statystycznych do opracowania wstępnego modelu predykcyjnego neurotoksyczności w wieloośrodkowej, etnicznie i geograficznie zróżnicowanej populacji. Na uwagę zasługuje liczba uwzględnionych przypadków neurotoksyczności oraz scentralizowane podejście do przeglądu dokumentacji klinicznej i klasyfikacji neurotoksyczności we wszystkich ośrodkach.

Badanie ma jednak kilka ograniczeń. Po pierwsze, zebrane dane miały charakter retrospektywny i były ograniczone informacjami dostępnymi w elektronicznej dokumentacji medycznej. W związku z tym w modelach nie można było uwzględnić informacji genomowych czy molekularnych. Po drugie, nie przeprowadzono zewnętrznej walidacji modelu predykcyjnego w innych kohortach. Po trzecie, model może nie sprawdzać się dobrze w przewidywaniu zdarzeń neurotoksycznych występujących w fazie indukcji lub podtrzymania terapii, ponieważ analiza była ograniczona do faz po indukcji/przed podtrzymaniem.

Wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne, ponieważ zwalidowany model predykcyjny ryzyka neurotoksyczności mógłby prospektywnie informować o sposobie podawania metotreksatu i/lub opiece wspomagającej dzieciom z grupy ryzyka przed wystąpieniem toksyczności (np. indywidualizacja dawkowania metotreksatu lub wcześniejsze zastosowanie terapii ratunkowej kwasem folinowym). Kliniczne postępowanie w przypadku neurotoksyczności związanej z metotreksatem stanowi wyzwanie u dzieci z ALL, a obecne podejścia obejmują leczenie objawowe i ponowne podanie metotreksatu po powrocie do zdrowia neurologicznego, często z ratunkowym podaniem kwasu folinowego.

Badacze przewidują, że wyniki tego badania mogą pomóc w opracowaniu spersonalizowanych strategii leczenia w celu zmniejszenia obciążenia neurotoksycznością i poprawy wyników zdrowotnych u dzieci poddawanych terapii ALL. Konieczne są jednak dalsze badania w celu zewnętrznej walidacji skuteczności modelu w innych populacjach, powtórzenia zidentyfikowanych związków oraz oceny, czy inne źródła zmienności, w tym informacje farmakogenomiczne, mogą poprawić skuteczność modelu.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na grupie 1325 dzieci z ALL wykazało, że 8,7% pacjentów doświadczyło ostrej neurotoksyczności podczas leczenia metotreksatem. Kluczowymi czynnikami ryzyka okazały się: starszy wiek w momencie diagnozy, pochodzenie latynoskie oraz ekspozycja na wysokie dawki metotreksatu. Model Random Forest wykazał lepszą skuteczność predykcyjną niż model LASSO, osiągając wskaźnik błędu testowego na poziomie 24%. Najistotniejszymi predyktorami były wiek w momencie diagnozy, wskaźnik BMI z-score oraz pochodzenie etniczne. Badanie uwzględniło również społeczne determinanty zdrowia, wskazując na związek między zamieszkaniem w enklawie latynoskiej a zwiększonym ryzykiem neurotoksyczności. Opracowany model predykcyjny może pomóc w identyfikacji pacjentów z grupy ryzyka i dostosowaniu terapii, jednak wymaga dalszej walidacji w innych populacjach.